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Os pesquisadores revelam funcionamentos moleculars de um sistema chave na formação da aprendizagem e da memória

Uma das realidades novas na pesquisa biomedicável é que é cada vez mais difícil usar uma aproximação geral para marcar avanços. Agora, as investigações em mecanismos da doença, por exemplo, são conduzidas frequentemente a nível molecular pelos especialistas que dedicam anos a interrogar uma única proteína ou a sinalizar o caminho.

Um tal cientista é bioquímico Margaret Stratton na universidade de Massachusetts Amherst, cujo o laboratório relata como usaram tecnologia arranjando em seqüência avançada para esclarecer a incerteza e determinar todas as variações de uma únicas proteína/enzima conhecidas como o cálcio/quinase de proteína calmodulin-dependente II (CaMKII) no hipocampo, o centro da memória do cérebro.

Joga um papel fundamental na sinalização durante todo o corpo, Stratton do cálcio explica. No hipocampo, CaMKII é exigido para a aprendizagem e a memória, e quando as mutações ocorrem contribuem às condições tais como desordens do espectro do autismo e inabilidades desenvolventes, ou aos problemas em outros sistemas em relação ao passeio e à fertilidade cardíacos.

Stratton e primeiros autores Sloutsky romano e Noelle Dziedzic, com outro, relatório na sinalização da ciência que encontraram um papel novo inesperado para o domínio do cubo, ou centro de organização do complexo molecular de CaMKII.

Além do que este papel conhecido, nós mostramos que influências deste domínio como CaMKII sensível é ao cálcio; actua como um afinador para a sensibilidade. Esta era uma surpresa. Abre uma área nova inteira para a investigação. Nós igualmente mostramos que a evidência para como nós pensamos ela trabalha a nível molecular.”

Margaret Stratton, bioquímico, universidade de Massachusetts Amherst

As quinase são bastante predominantes na biologia, adiciona, com mais de 500 tipos nos seres humanos, mas CaMKII é original com seu domínio do cubo. Sua descoberta inesperada que “o cubo joga realmente um papel na actividade de regulamento dá-nos um punho original em CaMKII para controlar potencial sua actividade com especificidade alta.”

Nos animais vertebrados e nos seres humanos, os genomas codificam para quatro variações de CaMKII, e cada um é associado com muitas proteínas diferentes.

“Nós colaboramos com o Luke Chao, um biólogo estrutural no Hospital Geral em massa, e um postdoc em seu laboratório, Sivakumar Boopathy, para usar técnicas pioneiros para caracterizar estrutural os sabores diferentes de CaMKII para compreender como podem reagir diferentemente ao cálcio.” Esperaram identificar alguns que tiverem um papel modulatory ou regulador e puderam servir como um alvo terapêutico novo para o controlar ou corrigir mutações, ela notam.

“Todo o CaMKIIs consiste em um domínio catalítico da quinase, um segmento regulador, um linker variável e um domínio do cubo,” Stratton explica. Quando convidada, esta molécula adiciona os fosfatos onde são necessários para a função da pilha. “Quando os níveis do cálcio aumentam, CaMKII gira sobre. Quando deixam cair, a actividade de CaMKII faz demasiado. Nosso objetivo era desembaraçar as diferenças para compreender melhor como CaMKII faz seu trabalho na formação da memória.”

Na estrutura de CaMKII, o trabalho do domínio do cubo é recolher os outros domínios em torno dele. Um domínio feijão-dado forma rim da quinase é anexado ao cubo pela espaguete-como o linker. Quando as subunidades são montadas em um complexo que de trabalho olha como uma flor, onde os domínios da quinase sejam pétalas em torno do domínio central do cubo, indica.

Em suas experiências arranjando em seqüência, Stratton explica, “nós encontrou algo bastante surpreendente. Nós descobrimos que há mais de 70 variações diferentes de CaMKII actuais no hipocampo. Aquele é um número extraordinário.”

O grupo de Chao usou a microscopia do cryo-elétron para fazer imagens de CaMKII refinado, permitindo que os pesquisadores considerem que acção” domínio de CaMKII a “adota conformações diferentes relativo ao cubo, Stratton diz, “nos 70 ou nas variações tão diferentes, as pétalas é provável em uma orientação diferente em torno do cubo. Ainda olha como uma flor, mas todas as pétalas não são exactamente as mesmas. Esta orientação que nós pensamos é dependente da identidade do cubo, que é ditada pela seqüência do gene.”

Source:
Journal reference:

Sloutsky, R., et al. (2020) Heterogeneity in human hippocampal CaMKII transcripts reveals allosteric hub-dependent regulation. Science Signaling. doi.org/10.1126/scisignal.aaz0240.