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Los investigadores revelan funcionamientos moleculares de un sistema dominante en la formación del aprendizaje y de la memoria

Una de las nuevas realidades en la investigación biomédica es que es cada vez más difícil utilizar una aproximación general para rayar avances. Ahora, las investigaciones en mecanismos de la enfermedad, por ejemplo, conducto a menudo en el nivel molecular por los especialistas que dedican años a interrogar una única proteína o a hacer señales camino.

Un tal científico es bioquímico Margaret Stratton en la universidad de Massachusetts Amherst, cuyo laboratorio denuncia cómo utilizaron tecnología de secuencia avanzada para aclarar incertidumbre y para determinar todas las variantes de una únicas proteína/enzima conocidas como el calcio/cinasa de proteína calmodulina-relacionada II (CaMKII) en el hipocampo, el centro de la memoria del cerebro.

Desempeña un papel fundamental en la transmisión de señales en la carrocería, Stratton del calcio explica. En el hipocampo, CaMKII se requiere para aprender y la memoria, y cuando ocurren las mutaciones contribuyen a las condiciones tales como desordenes del espectro del autismo e incapacidades de desarrollo, o a los problemas en otros sistemas referentes el establecimiento del paso y a la fertilidad cardiacos.

Stratton y primeros autores Sloutsky romano y Noelle Dziedzic, con otros, parte en la transmisión de señales de la ciencia que encontraron un nuevo papel inesperado del dominio del cubo, o el centro orgánico del complejo molecular de CaMKII.

Además de este papel sabido, mostramos que las influencias de este dominio cómo CaMKII sensible está al calcio; actúa como un sintonizador para la sensibilidad. Esto era una sorpresa. Abre una nueva área entera para la investigación. También mostramos que las pruebas cómo pensamos de ellas trabajan en el nivel molecular.”

Margaret Stratton, bioquímico, universidad de Massachusetts Amherst

Las cinasas son muy frecuentes en biología, ella agrega, con más de 500 clases en seres humanos, pero CaMKII es único con su dominio del cubo. Su descubrimiento inesperado que “el cubo real desempeña un papel en actividad de regulación nos da una maneta única en CaMKII potencialmente para controlar su actividad con alta especificidad.”

En vertebrados y seres humanos, los genomas codifican para cuatro variantes de CaMKII, y cada uno se asocia a muchas diversas proteínas.

“Colaboramos con Lucas Chao, biólogo estructural en el Hospital General en masa, y un postdoc en su laboratorio, Sivakumar Boopathy, para utilizar técnicas puntas para caracterizar estructural los diversos sabores de CaMKII para entender cómo pueden reaccionar diferentemente al calcio.” Esperaban determinar cualquiera que tiene un papel modulatory o regulador y pudo servir como nuevo objetivo terapéutico para controlarlo o corregir mutaciones, ella observan.

“Todo el CaMKIIs consiste en un dominio catalítico de la cinasa, un segmento regulador, una máquina para hacer chorizos variable y un dominio del cubo,” Stratton explica. Cuando está invitada, esta molécula agrega los fosfatos donde están necesarios para la función de la célula. “Cuando suben los niveles del calcio, CaMKII se gira. Cuando caen, la actividad de CaMKII hace también. Nuestra meta era desenredar las diferencias para entender mejor cómo CaMKII hace su trabajo en la formación de la memoria.”

En la estructura de CaMKII, el trabajo del dominio del cubo es recolectar los otros dominios alrededor de él. Un dominio haba-dado forma riñón de la cinasa es sujetado al cubo por a espagueti-como máquina para hacer chorizos. Cuando las subunidades se montan en un complejo de trabajo que parece una flor, donde están pétalos los dominios de la cinasa alrededor del dominio central del cubo, ella señala.

En sus experimentos de secuencia, Stratton explica, “nosotros encontró algo muy asombrosamente. Descubrimos que hay más de 70 diversas variantes de CaMKII presentes en hipocampo. Eso es un número extraordinario.”

El grupo de Chao utilizó microscopia del cryo-electrón para hacer imágenes de CaMKII purificado, permitiendo que los investigadores consideren que acción” dominio de CaMKII la “adopte diversas conformaciones en relación con el cubo, Stratton dice, “en los 70 o las variantes tan diversas, los pétalos es probable en una diversa orientación alrededor del cubo. Todavía parece una flor, pero todos los pétalos no son exactamente lo mismo. Esta orientación que pensamos es relacionada en la identidad del cubo, que es dictada por la serie del gen.”

Source:
Journal reference:

Sloutsky, R., et al. (2020) Heterogeneity in human hippocampal CaMKII transcripts reveals allosteric hub-dependent regulation. Science Signaling. doi.org/10.1126/scisignal.aaz0240.