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El estudio del ratón muestra nueva manera potencial de abrir la potencia de la inmunoterapia para los enfermos de cáncer

La inmunoterapia ha revolucionado el tratamiento contra el cáncer estimulando el propio sistema inmune del paciente a las células cancerosas del ataque, rindiendo la remisión notable rápida y completa en algunos casos. Pero tales drogas trabajan para menos que un cuarto de pacientes porque los tumores son notorio expertos en la evasión de asalto inmune.

Un nuevo estudio en ratones de los investigadores en la Facultad de Medicina de la universidad de Washington en St. Louis ha mostrado que los efectos de una droga estándar de la inmunoterapia pueden ser aumentados cegando la proteína TREM2, dando por resultado la eliminación completa de tumores. Las conclusión, que se publican el 11 de agosto en la célula del gorrón, punto a una nueva manera potencial de abrir la potencia de la inmunoterapia para más enfermos de cáncer.

Esencialmente, hemos encontrado una nueva herramienta para aumentar inmunoterapia del tumor. Un anticuerpo contra TREM2 solamente reduce el incremento de ciertos tumores, y cuando lo combinamos con una droga de la inmunoterapia, vemos el rechazo total del tumor. La cosa agradable es que los anticuerpos algún anti-TREM2 están ya en las juicios clínicas para otra enfermedad. Tenemos que hacer más trabajo en los modelos animales para verificar estos resultados, pero si ésos trabajan, podríamos trasladarse a juicios clínicas bastante fácilmente porque hay ya varios anticuerpos disponibles.”

Marco Colonna, Doctor en Medicina, la roca Belliveau, Doctor en Medicina, profesor de la patología, autor mayor de Roberto

Las células de T, una clase de célula inmune, tienen la capacidad de descubrir y de destruir las células del tumor. Para sobrevivir, los tumores crean un ambiente inmune represivo en y alrededor de ellos mismos que mantenga las células de T sometidas. Un tipo de inmunoterapia conocido como inhibición del punto de verificación despierta las células de T de su quietud así que pueden comenzar a atacar el tumor. Pero si el ambiente del tumor es todavía inmunosupresivo, la inhibición del punto de verificación solamente puede no ser suficiente para eliminar el tumor.

Un experto en el sistema inmune, Colonna ha estudiado de largo una proteína llamada TREM2 en el contexto de la enfermedad de Alzheimer, donde se asocia a underperforming las células inmunes en el cerebro. Colonna y primera autor Martina Molgora, doctorado, investigador postdoctoral, observado que la misma clase de células inmunes, conocida como macrófagos, también fue encontrada en los tumores, donde producen TREM2 y ascienden un ambiente que suprima la actividad de las células de T.

“Cuando observábamos donde TREM2 se encuentra en la carrocería, encontramos que está expresada en los niveles dentro del tumor y no fuera del tumor,” a Colonna dijimos. “Es tan real un objetivo ideal, porque si usted dedica TREM2, usted tendrá poco efecto sobre tejido periférico.”

Colonna y Molgora -; junto con los colegas Roberto D. Schreiber, doctorado, el Andrew M. y el profesor de Jane M. Bursky Distinguished; y Guillermo Vermi, Doctor en Medicina, inmunologista en la universidad de Brescia -; establecido para determinar si TREM2 de inhibición podría reducir la immunosupresión y reforzar las potencias de la tumor-matanza de las células de T.

Como parte de este estudio, los investigadores inyectaron las células cacerígenas en ratones para inducir el revelado de un sarcoma. Los ratones fueron divididos en cuatro grupos. En un grupo, los ratones recibieron un anticuerpo que cegó TREM2; en otro grupo, un inhibidor del punto de verificación; en el tercer grupo, ambos; y el cuarto grupo, placebo. En los ratones que recibieron solamente placebo, los sarcomas crecieron constantemente. En los ratones que recibieron el anticuerpo TREM2 o el inhibidor del punto de verificación solamente, los tumores crecieron más despacio y plateaued o, en algunos casos, desaparecieron. Pero todos los ratones que recibieron ambos anticuerpos rechazaron los tumores totalmente. Los investigadores relanzaron el experimento usando una variedad de células colorrectal del cáncer con resultados semejantemente impresionantes.

Con la ayuda del estudiante de tercer ciclo Ekaterina Esaulova, que trabaja en el laboratorio de la máxima Artyomov, del doctorado, de un profesor adjunto de la patología y de la inmunología, los investigadores analizaban las células inmunes en los tumores de los ratones tratados con el anticuerpo TREM2 solamente. Encontraron que los macrófagos represivos faltaban en gran parte y que las células de T eran abundantes y el active, indicando eso que ciega TREM2 es los medios efectivos de reforzar actividad antitumores del linfocito T.

Otros experimentos revelaron que los macrófagos con TREM2 están encontrados en muchas clases de cánceres. Para fijar el lazo entre la expresión TREM2 y los resultados clínicos, los investigadores giraron al atlas del genoma del cáncer, a la base de datos disponible de a público - de la genética del cáncer mantenida en común por el Instituto Nacional del Cáncer y al instituto de investigación nacional del genoma humano. Encontraron que niveles más altos de TREM2 correlacionaron con una supervivencia más corta en cáncer colorrectal y cáncer de pecho.

Los investigadores ahora están desplegando su estudio de TREM2 a otras clases de cánceres para ver si la inhibición TREM2 es una estrategia prometedora para un alcance de cánceres.

“Vimos que TREM2 está expresado conectado sobre 200 casos de cánceres humanos y de diversos subtipos, pero hemos probado solamente los modelos del colon, el sarcoma y el pecho, tan allí son otros modelos a probar,” Molgora dijo. “Y entonces también tenemos un modelo del ratón con una versión humana de TREM2.”

Colonna adicional: “El paso siguiente es hacer el modelo animal usando el anticuerpo humano. Y entonces si eso trabaja, estaríamos listos, yo pensamos, para entrar una juicio clínica.”

Source:
Journal reference:

Molgora, M., et al. (2020) TREM2 Modulation Remodels the Tumor Myeloid Landscape Enhancing Anti-PD-1 Immunotherapy. Cell. doi.org/10.1016/j.cell.2020.07.013.