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O estudo pode ajudar a desenvolver o tratamento para fibrose pulmonaa relativa à idade

A fibrose pulmonaa idiopática é uma doença potencial letal para que não há actualmente nenhuma cura e aquele é associado com determinadas mutações ou a idade avançada.

O grupo de Telomeres e de Telomerase no centro de investigação do cancro nacional espanhol (CNIO) tinha desenvolvido previamente uma terapia eficaz para ratos com a fibrose causada por defeitos genéticos. Agora mostram que a mesma terapia pode com sucesso ser usada para tratar ratos com a fibrose relativa à idade.

“No que diz respeito aos seres humanos, nossos resultados indicam que pode ser possível planejar um tratamento para impedir a revelação da fibrose pulmonaa associada com o envelhecimento,” dizem Maria Blasco, investigador principal do estudo que é publicado no jornal da biologia celular.

O tratamento testado nos ratos é uma terapia genética que active a produção de telomerase no corpo. O Telomerase é uma enzima que repare os telomeres na extremidade dos cromossomas. De acordo com Blasco, esta terapia era altamente eficaz nos modelos animais e nenhum efeito secundário foi observado.

Deficiência orgânica do Telomere que conduz à fibrose pulmonaa

Influências da fibrose pulmonaa em torno de 8.000 povos na Espanha. Nesta doença, o tecido de pulmão torna-se duro e assustado, e os pacientes desenvolvem a falta de ar progressiva. Provavelmente é causada por uma combinação dos factores genéticos e ambientais.

A exposição às substâncias tóxicas joga um papel importante, mas para que a doença manifeste-se o paciente deve ser de idade avançada ou ter uma condição genética subjacente.

A equipe de CNIO tinha mostrado já em estudos precedentes que os factores genéticos estão associados com a deficiência orgânica do telomere. Telomeres é as estruturas que, como de “tampões extremidade”, protegem as extremidades dos cromossomas em todas as pilhas.

Em 2015, a equipe gerou um modelo animal para a fibrose pulmonaa - um rato que, entre outras características, faltasse o gene do telomerase. Neste modelo do rato, o tipo alveolar pilhas de II ou o tipo pneumocytes de II - importantes para a regeneração do tecido de pulmão - morrem eventualmente em conseqüência da deficiência orgânica do telomere.

Consequentemente, os ratos desenvolvem a fibrose pulmonaa agressiva porque o epitélio respiratório não pode se renovar periòdicamente; esta regeneração periódica mantem o tecido saudável e livra-o de dano possível causado por substâncias transportadas por via aérea prejudiciais.

Fibrose relativa à idade

O modelo do rato que falta o gene do telomerase fielmente imita a doença humana causada pelas mutações que afetam os telomeres. Contudo, as mutações específicas são encontradas em relativamente poucos casos da fibrose pulmonaa. Na grande maioria dos pacientes, nada aponta a uma mutação específica, mas todos os pacientes têm algo na terra comum: uma idade avançada.

Certamente, os telomeres podem tornar-se defeituosos com o mero processo de envelhecimento. A equipe conduzida por Blanco fez a pesquisa inovador sobre telomeres e o processo do envelhecimento. Telomeres é as estruturas da proteína que tampam as extremidades dos cromossomas; encurtam com cada divisão de pilha.

Após muitos círculos da divisão de pilha sobre a vida de um indivíduo, tornam-se tão curtos que podem já não proteger os cromossomas. As pilhas interpretam esta como um erro e param-na de dividir-se de modo que o tecido não possa regenerar anymore.

No papel publicou agora, os pesquisadores mostram que a deficiência orgânica do telomere associada com o envelhecimento ocorre no tipo alveolar pilhas de II, que jogam um papel preliminar na regeneração do tecido de pulmão.

A equipe encontrou assim a base molecular da relação entre a fibrose pulmonaa e o envelhecimento, uma relação que fosse considerada claramente no ajuste clínico.

Perda de surfactant pulmonar

O estudo novo descreve os efeitos do envelhecimento no tecido de pulmão em detalhe. Um tal efeito é que o tipo alveolar pilhas de II para de fazer seu trabalho.

Além do que o tecido da regeneração, estas pilhas produzem e liberam um complexo da lipido-proteína chamado o surfactant pulmonar que facilita o trabalho mecânico feito pelos pulmões.

De “o tecido pulmão deve expandir quando nós respiramos dentro, seis a dez vezes pela acta, que significa muito esforço físico. O surfactant pulmonar joga um papel importante em lubrificar o tecido de pulmão, em reter sua elasticidade, e em reduzir a quantidade de trabalho exigida para expandi-la e contratar.”

“Se o tipo pneumocytes de II não regenera, o surfactant não está produzido, que conduzem à rigidez e à fibrose do pulmão,” diz Jesús Pérez-Gil da universidade de Complutense do Madri, que participaram no estudo e os cujos a equipe é peritos neste campo.

“Nós observamos uma relação muito clara entre o estado do telomere no tipo pneumocytes de II, produção pulmonaa do surfactant e revelação da fibrose nos animais,” Pérez-Gil adiciona.

“Aqui nós endereçamos os efeitos em telomeres a nível molecular, mudanças biológicas e do exame nas pilhas e os tecidos, e as conseqüências para a saúde do animal, o organismo inteiro. ”, indica Sergio Piñeiro, primeiro autor do estudo.

Uma terapia para todos os tipos de fibrose

Em 2018, o grupo de CNIO desenvolveu uma terapia genética que invertesse a fibrose pulmonaa nos ratos que faltam o gene do telomerase. Esta terapia foi baseada na expressão de activação do telomerase temporariamente. Um vírus usado como um portador do gene do telomerase foi injectado intravenosa nos ratos.

O efeito - tipo alveolar pilhas de II com telomeres longos - era regeneração provisório, mas de pulmão do tecido foi induzido com sucesso.

A mesma terapia foi usada agora em ratos do envelhecimento. E trabalhou neles demasiado. “A terapia genética deactivação impediu a revelação da fibrose em todos os ratos, incluindo esses sem alterações genéticas que se submeteram somente ao envelhecimento fisiológico,”

Maria Blasco, estuda o investigador principal, Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO)

Isto estende a possibilidade de uma cura para a fibrose pulmonaa a virtualmente todos os casos da fibrose, como os pesquisadores concluem em seu papel: “Estes resultados contribuem a uma compreensão melhor da importância de [o gene do telomerase] como um alvo potencial para as aproximações terapêuticas futuras na fibrose pulmonaa idiopática.”

Source:
Journal reference:

Piñeiro-Hermida, S., et al. (2020) Telomerase treatment prevents lung pro-fibrotic pathologies associated with physiological aging. Journal of Cell Biology. doi.org/10.1083/jcb.202002120.