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Inibitori di JAK o tipo interferone di I indicato per diminuire mortalità in COVID-19

La pandemia COVID-19 è la crisi di salubrità globale di definizione del nostro tempo e la sfida che più significativa abbiamo affrontato dalla seconda guerra mondiale.  La malattia 2019 (‑ 19 di Coronavirus di COVID), è causata dal coronavirus di sindrome respiratorio acuto severo 2 (‑ di CoV del ‑ di SAR 2), un coronavirus novello altamente virulento, che ha causato oltre 751.000 morti globalmente dalla sua emergenza alla fine del 2019 a Wuhan, la città più popolata in Cina centrale.

I sistemi di salubrità stanno affrontando le circostanze e la pressione senza precedenti durante il COVID-19 mentre corrono per contenere la diffusione del virus. Come le diffusioni pandemiche universalmente, i professionisti (ICU) dell'unità di cure intensive, gli amministratori dell'ospedale, i governi, i responsabili della politica ed i ricercatori devono preparare per un impulso in pazienti criticamente malati. L'uso universale di dispositivi di protezione individuale (PPE) ad un certo livello, con l'esigenza del distanziare fisico, piombo ad eccessivo sforzo sugli ospedali e sui lavoratori di sanità e ad un tributo economico enorme e del sociale.

Gli scienziati stanno provando a scoprire le nuove o droghe repurposed per combattere questa infezione e per migliorare il risultato in casi gravi. Tuttavia, la maggior parte dei tentativi sono stati infruttuosi. Ora, un nuovo studio dai ricercatori all'Yale University e pubblicati sul medRxiv* del " server " della pubblicazione preliminare nell'agosto 2020 riferisce che l'uso di due categorie della droga, vale a dire, gli inibitori di JAK ed il tipo gli interferoni di I (IFNs), è associato con un forte progresso nella mortalità in COVID-19.

Proteina della chinasi 1 di Janus. Parte di JAK-STAT che segnala via e l
Proteina della chinasi 1 di Janus. Parte di JAK-STAT che segnala via e l'obiettivo della droga. Credito di immagine: StudioMolekuul/Shutterstock

Inibitori di JAK

le Janus-chinasi (JAKs) sono proteine del transmembrane che sono richieste per ed aumentano l'intensità dei segnali dai fattori di crescita e delle citochine alle cellule ospiti. Gli inibitori di queste proteine contribuiscono così a diminuire il livello di infiammazione portando giù i livelli di citochina. Ciascuna di queste droghe mira rispettivamente ad un JAK specifico, quali baricitinib e ruxolitinib, che inibiscono JAK1 e JAK2.

Il loro uso in COVID-19 severo è ovvio, quindi. Già sono stati privo di marca usato nelle circostanze mediate dall'eccessiva versione di citochina. Lo studio corrente cerca di stabilire l'utilità di queste droghe in COVID-19 severo, quindi, in una più grande popolazione.

Lo studio ha esaminato l'effetto di inibizione di JAK utilizzato in cinque studi, includenti appena al disopra 170 pazienti, sui risultati come la mortalità, ammissione di ICU, l'esigenza di ventilazione meccanica, l'esigenza della sindrome di emergenza respiratoria acuta (ARDS) e scarica entro 14 giorni. I ricercatori hanno trovato che queste droghe hanno prodotto una riduzione drammatica delle probabilità della morte di COVID-19 da 88%, confrontata al trattamento standard.

Di nuovo, le probabilità di richiesta dell'ammissione di ICU sono caduto da 95% in un gruppo di 125 pazienti sul trattamento dell'JAK-inibitore.

Digiti gli interferoni di I

Il tipo I IFN-α/β è molecole di segnalazione della proteina secernute dalle celle infettate. Promuovono uno stato della resistenza antivirale in altre celle nella prossimità ed egualmente migliorano la produzione delle citochine. I antivirals più potenti sono tipo I e tipo III IFNs, con i loro effetti che sono mediati via la via di JAK/STAT. Ciò piombo all'attivazione di molti geni chiamati i geni interferone-stimolati (ISGs) che impediscono la replicazione virale a parecchi controlli.

Dai ricevitori per tipo I IFNs si distribuiscono estesamente, hanno una vasta gamma di attività antivirale inibendo la replicazione virale sia direttamente che indirettamente attraverso i meccanismi multipli. Questi sono utili nel trattamento dell'epatite virale come pure SAR e MERS, scoppi precedenti di malattia di coronavirus.

I piccoli studi hanno indicato il vantaggio dall'uso di tipo I IFNs con i antivirals, ma gli obiettivi correnti di studio esaminare gli effetti in una più grande popolazione, che egualmente mostrerà l'impatto di queste droghe sul risultato di COVID-19. Ed in un'altra analisi dello stesso numero dei pazienti, le probabilità di scarico ai 14 giorni erano quasi 23 volte più su.

La meta-analisi condotta oltre tre insiemi degli studi, compreso 990, 454 e 1480 pazienti su tipo terapia dell'interferone di I, ha mostrato che quel tipo terapia di I IFN migliori le probabilità di scarico da 90% mentre riducevano le probabilità della mortalità di 80%. Tuttavia, questa terapia non ha diminuito l'esigenza dell'ammissione di ICU o della ventilazione meccanica. Le probabilità della malattia severa o critica erano egualmente simili a quelle in pazienti su cura standard.

Implicazioni

Il tipo inibitori di terapia pure JAK dell'interferone di I offre un approccio gemellato, limitante la replicazione virale in anticipo per diminuire la severità della malattia, mentre riduce le dimensioni di infiammazione ad un livello che riduce il danno al host. Ciò è il primo esame sistematico che esamina il risultato del trattamento con queste droghe in pazienti con COVID-19. La forte associazione osservata fra queste droghe e la caduta drastica nella mortalità e probabilità di ammissione di ICU indicherebbero l'esigenza di indagine successiva nel vantaggio potenziale di queste terapie nel miglioramento del risultato clinico in pazienti con COVID-19.

Avviso *Important

il medRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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