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Vaccin conçu de novo du nanoparticle SARS-CoV-2

À la lumière du danger continu à la santé publique, le fonctionnement social, et l'activité économique posée par la pandémie COVID-19, scientifiques fonctionnent instamment pour mettre en évidence un vaccin qui est sûr et efficace, et capable de la production de masse. Un publié de papier neuf sur le bioRxiv* de serveur de prétirage prouve en août 2020 qu'un tel vaccin peut être produit à l'aide des choix d'une protéine du coronavirus 2 de syndrôme respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2) sur une plate-forme de nanoparticle.

Le domaine Récepteur-Grippant

Comme d'autres coronaviruses, le SARS-CoV-2 présente les cellules hôte en grippant au récepteur de cellule hôte, l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACE2). Ce grippement est assisté par la protéine de la pointe de transmembrane (s), présent sous la forme trimeric sur la surface du virus. La plupart des anticorps de neutralisation visent la présente partie du virus. Plus le titre d'anti-RBD anticorps est élevé, plus le pouvoir de neutralisation du plasma convalescent est grand.

Comme résultat, la protéine de S, et en particulier le domaine récepteur-grippant (RBD), a été le centre de la mise au point de vaccin.

Plate-forme contre des vaccins de particules

Beaucoup de vaccins nouveaux de candidat actuel étant développés en réponse aux plates-formes de l'utilisation COVID-19 pour concevoir l'antigène, le manifestent, et pour livrer le vaccin. L'utilisation de telles plates-formes dépend, cependant, de la sécurité, de l'efficacité, et de l'évolutivité du vaccin. Le premier vaccin viral de vecteur a seulement gagné l'approbation moins qu'il y a une année.

L'étude actuelle indique un vaccin produit en employant auto-monter les immunogènes particulaires de protéine, qui est une technologie déjà dans utiliser-et clinique expliqué pour être sûr et efficace chez l'homme. Quelques exemples précédents de l'utilisation de cette technologie comprennent les vaccins de type viral (VLP) de particules pour des papillomavirus humains (HPV) et le virus de la hépatite B (HBV). Ceux-ci sont identifiés pour être parmi les vaccins de sous-unité les plus efficaces connus.

Vaccin de calcul conçu

Prenant cet endroit vers l'avant, les scientifiques ont trouvé le modèle de calcul pour être une plate-forme extrêmement utile pour le modèle des nanoparticles de protéine qui manifestent les antigènes polyvalents. Beaucoup d'études précliniques prouvent que les candidats vacciniques conçus de cette manière produisent une gamme plus grande et plus efficace de réaction des anticorps contre beaucoup d'antigènes.

L'étude actuelle décrit un modèle vaccinique de auto-montage de nanoparticle de protéine basé sur la structure du composé RBD-ACE2. Ceci se nomme RBD-16GS-I53-50A, un composé de calcul conçu de deux composantes, I53-50A trimeric, et I53-50B pentameric. Ceux-ci forment un composé icosaèdre qui est assemblé in vitro par I53-50A et I53-50B de mélange. Le RBD est protégé par fusible à ce composé par l'intermédiaire des lieurs de glycine-sérine.

Ces éléments ont été produits dans une cellule mammifère par recombinaison. Ceci s'est assuré que la protéine a été pliée correctement et glycosylé. Les chercheurs ont alors vérifié l'antigénicité du RBD sur cette plate-forme, et à quel point les épitopes multiples du RBD dans ce contexte étaient accessibles aux anticorps. Ils ont employé deux Radars à ouverture synthétique-CoV anticorps, à savoir, CR3022 et S309, qui croix-réagissent avec le SARS-CoV-2 RBD.

Les chercheurs ont constaté que ces deux anticorps bondissent à différents épitopes. CR3022 est un épitope caché économisé qui est accessible seulement quand le RBD s'ouvre et n'est pas une partie du motif récepteur-grippant réel (RBM), qui participe au grippement ACE2 réel. S309 grippe à un épitope glycosylé qui est également économisé mais est accessible dans la conformation ouverte et fermée. L'étude prouve que les nanoparticles RBD-16GS-I53-50 produisent les signes obligatoires les plus élevés.

Concevez, Assemblée in vitro, et caractérisation de la représentation extérieure moléculaire des immunogènes de Nanoparticle de SARS-CoV-2 RBD (a) du trimère de SARS-CoV-2 S-2P dans la conformation de prefusion (APB 6VYB). Chaque protomer est coloré distinctement, et des glycans N-joints sont rendus bleu-foncé (le glycan à la position N343 a été modélisé a basé sur APB 6WPS et le motif récepteur-grippant a été modélisé d
Concevez, Assemblée in vitro, et caractérisation de la représentation extérieure moléculaire des immunogènes de Nanoparticle de SARS-CoV-2 RBD (a) du trimère de SARS-CoV-2 S-2P dans la conformation de prefusion (APB 6VYB). Chaque protomer est coloré distinctement, et des glycans N-joints sont rendus bleu-foncé (le glycan à la position N343 a été modélisé a basé sur APB 6WPS et le motif récepteur-grippant (RBM) a été modélisé d'APB 6M0J). Le RBD ouvert unique est enfermé dans une boîte. (b) Représentation extérieure moléculaire du SARS-CoV-2 S RBD, y compris les glycans N-joints aux positions 331 et 343. Le site ACE2 ou le RBM récepteur-grippant est indiqué avec un contour noir. (c) Modèles structurels du RBD-I53-50A trimeric (RBD dans bleu-clair et d'I53-50A dans gris-clair) et les composantes (oranges) pentameric d'I53-50B. Lors du mélange in vitro, 20 composantes trimeric et 12 pentameric se réunissent aux immunogènes de nanoparticle de forme avec la symétrie icosaèdre. Chaque nanoparticle manifeste 60 copies du RBD. (d) Modèle structurel de l'immunogène du nanoparticle RBD-12GS-I53-50. Bien qu'une orientation unique du lieur d'antigène manifesté de RBD et de 12 résidus soient montrées pour la simplicité, on s'attend à ce que ces régions soient flexibles relativement à l'échafaudage du nanoparticle I53-50.

Stabilité et immunogénicité du vaccin

Les vaccins de sous-unité s'avèrent très stables, matériel et par rapport à leur antigénicité, et sont plus stables que le trimère de S prefusion-stabilisé par SARS-CoV-2 (S-2P). Ceci les rend adaptés pour la production de masse, le stockage sûr, et la distribution sans perte de pouvoir. D'ailleurs, la puissance de ces particules est beaucoup plus élevée que pour le trimère de S-2P.

Les chercheurs disent, « la puissance et la stabilité élevées des éléments protéiques et des nanoparticles assemblés, particulièrement comparées au trimère de S prefusion-stabilisé par SARS-CoV-2, proposent que la fabrication des vaccins de nanoparticle soit hautement évolutive. »

Bien que le monomère de RBD ne stimule pas une réaction immunitaire efficace par lui-même, l'étude actuelle a également prouvé qu'en forme polyvalente ce peut faire partie d'un vaccin très immunogène. C'est en accord avec une première recherche, qui prouve que la dimérisation du RBD le rend beaucoup plus immunogène.

Le vaccin actuel est pour cette raison conçu pour manifester 60 copies du RBD, produisant un choix hautement efficace de protéine immunogène, sur un échafaudage de auto-montage. Dans un modèle animal, le vaccin s'est avéré pour induire une réaction des anticorps de neutralisation puissante, davantage que le trimère de S-2P stabilisé dans une conformation de prefusion. Quand deux doses étaient données dans les sujets humains, la réaction des anticorps de neutralisation était plus élevée que cela produite par l'infection avec SARS-CoV-2.

Intéressant, l'un ou l'autre les 0,9 et 5 doses de μg du vaccin a produit des titres élevés et comparables des anticorps de neutralisation. Ceci signifie que les doses inférieures sont adéquates pour l'efficacité vaccinique, qui est un aspect important quand il s'agit d'immunisation universelle exigeant la production de vaccin de masse-écaille. Les chercheurs commentent, « le pouvoir et dose-économiquement améliorés pourraient être critiques pour satisfaire la nécessité de fabriquer un numéro sans précédent des doses de vaccin pour répondre à la pandémie SARS-CoV-2. »

Désignation d'objectifs des épitopes multiples

L'étude explique également que le vaccin a produit une gamme des anticorps contre les épitopes distincts multiples, qui pourraient expliquer pourquoi ils produisent d'une telle activité de neutralisation efficace. D'ailleurs, une réaction si polyclonale réduit à un minimum le risque d'émergence ou de choix des mutations d'évasion. De tels anticorps sont, pour cette raison, un signe d'efficacité vaccinique à long terme.

Deuxièmement, ces anticorps sont de plus de haute qualité que ceux qui sont produits par l'immunisation avec du trimère de S-2P, ou par l'infection naturelle, parce qu'ils visent des beaucoup et différents épitopes sur les RBD qui sont liés par la plupart des anticorps de neutralisation. La forte proportion de neutralisation aux anticorps obligatoires signifie également que le vaccin est peu susceptible de produire l'amélioration dépendante des anticorps de la maladie.

Les chercheurs résument, de « point culminant ces résultats l'installation des plates-formes robustes d'étalage d'antigène pour induire des réactions des anticorps de neutralisation efficaces et ont lancé des efforts de fabrication de GMPc pour avancer le vaccin de nanoparticle du fil RBD dans la croissance continue de telles plates-formes techniques pourraient mener aux vaccins qui évitent la prochaine pandémie plutôt que répondent à elle. »

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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