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De novo projectou a vacina do nanoparticle SARS-CoV-2

À luz da ameaça de continuação à saúde pública, o funcionamento social, e a actividade económica levantada pela pandemia COVID-19, cientistas estão trabalhando urgente para trazer para fora uma vacina que seja segura e eficaz, e capaz da produção em massa. Um papel novo publicado no bioRxiv* do server da pré-impressão mostra em agosto de 2020 que tal vacina pode ser produzida usando disposições de uma proteína do coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2) em uma plataforma do nanoparticle.

O domínio Receptor-Obrigatório

Como outros coronaviruses, o SARS-CoV-2 incorpora as pilhas de anfitrião ligando ao receptor da pilha de anfitrião, a enzima deconversão (ACE2). Este emperramento é negociado pela proteína do ponto da transmembrana (s), presente no formulário trimeric na superfície do vírus. A maioria de anticorpos de neutralização visam esta parte do vírus. Mais alto o titer de anti-RBD anticorpos, maior a potência da neutralização do plasma convalescente.

Em conseqüência, a proteína de S, e particularmente o domínio receptor-obrigatório (RBD), foram o foco da revelação vacinal.

Plataforma contra vacinas da partícula

Muitas vacinas novas do candidato actualmente que estão sendo tornadas em resposta às plataformas do uso COVID-19 para projectar o antígeno, indicam-no, e para entregar a vacina. O uso de tais plataformas é, contudo, dependente da segurança, da eficácia, e da escalabilidade da vacina. A primeira vacina viral do vector ganhou somente a aprovação menos do que um ano há.

O estudo actual relata uma vacina produzida pelo uso de auto-montar imunogénio ínfimos da proteína, que é uma tecnologia já no uso clínico e demonstrada para ser segura e eficaz nos seres humanos. Alguns exemplos precedentes do uso desta tecnologia incluem vírus-como vacinas (VLP) da partícula para o vírus humano (HPV) do papillomavirus e da hepatite B (HBV). Estes são reconhecidos para estar entre as vacinas as mais eficazes da subunidade conhecidas.

Vacina computacionalmente projetada

Tomando esta área para a frente, os cientistas encontraram o projecto computacional para ser uma plataforma extremamente útil para o projecto dos nanoparticles da proteína que indicam antígenos multivalentes. Muitos estudos pré-clínicos mostram que os candidatos vacinais projetados desse modo produzem uma escala mais larga e mais poderoso da resposta do anticorpo contra muitos antígenos.

O estudo actual descreve um projecto vacinal demontagem do nanoparticle da proteína baseado na estrutura do complexo RBD-ACE2. Isto é denominado RBD-16GS-I53-50A, um complexo computacionalmente projetado de dois componentes, I53-50A trimeric, e I53-50B pentameric. Estes formam um complexo icosahedral que seja montado in vitro por I53-50A e por I53-50B de mistura. O RBD é fundido a este complexo através dos linkers do glicina-serine.

Estas construções foram produzidas dentro de uma pilha mamífera pela recombinação. Isto assegurou-se de que a proteína estivesse dobrada correctamente e glycosylated. Os pesquisadores testaram então a antigenitura do RBD nesta plataforma, e como os resumos múltiplos bons do RBD neste contexto eram acessíveis aos anticorpos. Usaram dois SARS-CoV anticorpos, a saber, CR3022 e S309, que cruz-reagem com o SARS-CoV-2 RBD.

Os pesquisadores encontraram que ambos estes anticorpos limitam aos resumos diferentes. CR3022 é um resumo escondido conservado que seja acessível somente quando o RBD abre e não é parte do motivo receptor-obrigatório real (RBM), que participa no emperramento ACE2 real. S309 liga a um resumo glycosylated que seja conservado igualmente mas é acessível na conformação aberta e fechado. O estudo mostra que os nanoparticles RBD-16GS-I53-50 produzem os sinais obrigatórios os mais altos.

Projecte, in vitro conjunto, e caracterização da representação de superfície molecular dos imunogénio do Nanoparticle de SARS-CoV-2 RBD (a) do trimer de SARS-CoV-2 S-2P na conformação do prefusion (PDB 6VYB). Cada protomer é colorido distintamente, e os glycans N-ligados são obscuridade rendida - azul (o glycan na posição N343 foi modelado baseou em PDB 6WPS e o motivo receptor-obrigatório foi modelado de PDB 6M0J). O único RBD aberto é encaixotado. (b) Representação de superfície molecular do SARS-CoV-2 S RBD, incluindo os glycans N-ligados nas posições 331 e 343. O local ACE2 ou o RBM receptor-obrigatório são indicados com um esboço preto. (c) Modelos estruturais do RBD-I53-50A trimeric (RBD na luz - azul e I53-50A na luz - cinza) e de componentes (alaranjados) pentameric de I53-50B. Em cima da mistura in vitro, 20 componentes trimeric e 12 pentameric montam aos imunogénio do nanoparticle do formulário com simetria icosahedral. Cada nanoparticle indica 60 cópias do RBD. (d) Modelo estrutural do imunogénio do nanoparticle RBD-12GS-I53-50. Embora uma única orientação do linker indicado do antígeno e do resíduo 12 de RBD seja mostrada para a simplicidade, estas regiões são esperadas ser flexíveis relativo ao andaime do nanoparticle I53-50.
Projecte, in vitro conjunto, e caracterização da representação de superfície molecular dos imunogénio do Nanoparticle de SARS-CoV-2 RBD (a) do trimer de SARS-CoV-2 S-2P na conformação do prefusion (PDB 6VYB). Cada protomer é colorido distintamente, e os glycans N-ligados são obscuridade rendida - azul (o glycan na posição N343 foi modelado baseou em PDB 6WPS e o motivo receptor-obrigatório (RBM) foi modelado de PDB 6M0J). O único RBD aberto é encaixotado. (b) Representação de superfície molecular do SARS-CoV-2 S RBD, incluindo os glycans N-ligados nas posições 331 e 343. O local ACE2 ou o RBM receptor-obrigatório são indicados com um esboço preto. (c) Modelos estruturais do RBD-I53-50A trimeric (RBD na luz - azul e I53-50A na luz - cinza) e de componentes (alaranjados) pentameric de I53-50B. Em cima da mistura in vitro, 20 componentes trimeric e 12 pentameric montam aos imunogénio do nanoparticle do formulário com simetria icosahedral. Cada nanoparticle indica 60 cópias do RBD. (d) Modelo estrutural do imunogénio do nanoparticle RBD-12GS-I53-50. Embora uma única orientação do linker indicado do antígeno e do resíduo 12 de RBD seja mostrada para a simplicidade, estas regiões são esperadas ser flexíveis relativo ao andaime do nanoparticle I53-50.

Estabilidade e imunogenicidade da vacina

As vacinas da subunidade são encontradas para ser muito estáveis, fisicamente e com relação a sua antigenitura, e são mais estáveis do que o trimer prefusion-estabilizado SARS-CoV-2 de S (S-2P). Isto fá-los apropriados para a produção em massa, o armazenamento seguro, e a distribuição sem perda de potência. Além disso, o rendimento destas partículas é muito mais alto do que para o trimer de S-2P.

Os pesquisadores dizem, “o rendimento e a estabilidade altos dos componentes de proteína e dos nanoparticles montados, comparados especialmente ao trimer prefusion-estabilizado SARS-CoV-2 de S, sugerem que a fabricação das vacinas do nanoparticle seja altamente escalável.”

Embora o monómero de RBD não estimula uma resposta imune poderoso por si só, o estudo actual igualmente mostrou que no formulário multivalente pode ser parte de uma vacina muito imunogenética. Isto é em conformidade com uma pesquisa mais adiantada, que mostre que o dimerization do RBD o faz muito mais imunogenético.

A vacina actual é projectada conseqüentemente indicar 60 cópias do RBD, produzindo uma disposição altamente poderoso de proteína imunogenética, em um andaime demontagem. Em um modelo animal, a vacina foi encontrada para induzir uma resposta de neutralização poderosa do anticorpo, mais do que o trimer de S-2P estabilizado em uma conformação do prefusion. Quando duas doses foram dadas em assuntos humanos, a resposta de neutralização do anticorpo era mais alta do que aquela produzida pela infecção com SARS-CoV-2.

Interessante, qualquer um as 0,9 e 5 doses do μg da vacina produziu titers altos e comparáveis de anticorpos de neutralização. Isto significa que umas mais baixas doses são adequadas para a eficácia vacinal, que é um aspecto importante quando se trata da imunização universal que exige a produção da vacina da massa-escala. Os pesquisadores comentam, “a potência e dose-frugalmente aumentados poderiam ser críticos para endereçar a necessidade de fabricar um número inaudito de doses da vacina para responder à pandemia SARS-CoV-2.”

Visando resumos múltiplos

O estudo igualmente demonstra que a vacina produziu uma escala dos anticorpos contra os resumos distintos múltiplos, que poderiam explicar porque geram tal actividade de neutralização poderoso. Além disso, uma resposta tão polyclonal minimiza o risco de emergência ou de selecção de mutações do escape. Tais anticorpos são, conseqüentemente, um sinal da eficácia vacinal a longo prazo.

Em segundo lugar, estes anticorpos são de mais de alta qualidade do que aqueles que são geradas pela imunização com o trimer de S-2P, ou pela infecção natural, porque visam muitos e resumos diferentes nos RBD que são limitados pela maioria de anticorpos de neutralização. A elevada percentagem da neutralização aos anticorpos obrigatórios igualmente significa que a vacina é pouco susceptível de produzir o realce dependendo dos anticorpos da doença.

Os pesquisadores resumem, de “destaque estes resultados o serviço público de plataformas robustas do indicador do antígeno para induzir respostas de neutralização poderosos do anticorpo e lançaram esforços da fabricação do cGMP para avançar a vacina do nanoparticle do chumbo RBD na revelação continuada de tais plataformas da tecnologia poderiam conduzir às vacinas que impedem a pandemia seguinte um pouco do que respondem-lhe.”

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

Citations

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