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De novo diseñó la vacuna del nanoparticle SARS-CoV-2

A la luz de la amenaza que continúa para la salud pública, el funcionamiento social, y la actividad económica planteada por el pandémico COVID-19, científicos están trabajando urgente para poner en evidencia una vacuna que sea segura y de manera efectiva, y capaz de la producción en masa. Un nuevo papel publicado en el bioRxiv* del servidor de la prueba preliminar muestra en agosto de 2020 que tal vacuna puede ser producida usando matrices de una proteína del coronavirus 2 de la neumonía asiática (SARS-CoV-2) en una plataforma del nanoparticle.

El dominio Receptor-Obligatorio

Como otros coronaviruses, el SARS-CoV-2 incorpora las células huesped atando al receptor de la célula huesped, la enzima angiotensina-que convierte (ACE2). Este atascamiento es mediado por la proteína del pico de la transmembrana (s), presente en la forma trímera en la superficie del virus. La mayoría de los anticuerpos de neutralización apuntan esta parte del virus. Cuanto más alto es el título de anticuerpos antis-RBD, mayor es la potencia de la neutralización del plasma convaleciente.

Como consecuencia, la proteína de S, y determinado el dominio receptor-obligatorio (RBD), ha sido el foco del revelado vaccíneo.

Plataforma comparado con vacunas de la partícula

Muchas vacunas nuevas del candidato que son convertidas actualmente en respuesta a las plataformas del uso COVID-19 para diseñar el antígeno, lo visualizan, y para entregar la vacuna. El uso de tales plataformas es, sin embargo, relacionado en el seguro, la eficacia, y la capacidad de conversión a escala de la vacuna. La primera vacuna viral del vector ha ganado solamente la aprobación menos que hace un año.

El estudio actual denuncia una vacuna producida por el uso de uno mismo-montar inmunógenos de partículas de la proteína, que es una tecnología ya en uso clínico y demostrada para ser seguro y de manera efectiva en seres humanos. Algunos ejemplos anteriores del uso de esta tecnología incluyen las vacunas de tipo virus (VLP) de la partícula para el virus humano (HPV) del papillomavirus y de la hepatitis B (HBV). Éstos se reconocen para estar entre las vacunas más efectivas de la subunidad sabidas.

Vacuna de cómputo diseñada

Tomando esta área adelante, los científicos han encontrado diseño de cómputo para ser una plataforma extremadamente útil para el diseño de los nanoparticles de la proteína que visualizan los antígenos polivalentes. Muchos estudios preclínicos muestran que los candidatos vaccíneos diseñados de este modo producen un alcance más amplio y más potente de la reacción del anticuerpo contra muchos antígenos.

El estudio actual describe un diseño vaccíneo de uno mismo-montaje del nanoparticle de la proteína basado en la estructura del complejo RBD-ACE2. Esto se llama RBD-16GS-I53-50A, un complejo de cómputo diseñado de dos componentes, I53-50A trímero, e I53-50B pentameric. Éstos forman un complejo icosaédrico que sea montado in vitro por I53-50A e I53-50B de mezcla. El RBD se funde a este complejo vía máquinas para hacer chorizos de la glicocola-serina.

Estas construcciones fueron producidas dentro de una célula mamífera por la recombinación. Esto se aseguró de que la proteína fuera doblada correctamente y glycosylated. Los investigadores entonces probaron la antigenicidad del RBD en esta plataforma, y como de bien los epitopos múltiples del RBD en este contexto eran accesibles a los anticuerpos. Utilizaron dos SARS-CoV anticuerpos, a saber, CR3022 y S309, que cruz-reaccionan con el SARS-CoV-2 RBD.

Los investigadores encontraron que ambos estos anticuerpos limitan a diversos epitopos. CR3022 es un epitopo ocultado conservado que es accesible solamente cuando el RBD se abre y no es parte del adorno receptor-obligatorio real (RBM), que participa en el atascamiento real ACE2. S309 ata a un epitopo glycosylated que también se conserve pero es accesible en la conformación abierta y cerrada. El estudio muestra que los nanoparticles RBD-16GS-I53-50 producen las señales obligatorias más altas.

Diseñe, asamblea in vitro, y caracterización de la representación superficial molecular de los inmunógenos del Nanoparticle de SARS-CoV-2 RBD (a) del trímero de SARS-CoV-2 S-2P en la conformación del prefusion (PDB 6VYB). Cada protomer se colorea distintamente, y los glycans N-conectados se hacen azul marino (el glycan en la posición N343 fue modelada basó en PDB 6WPS y el adorno receptor-obligatorio fue modelado de PDB 6M0J). Se encajona el único RBD abierto. (b) Representación superficial molecular del SARS-CoV-2 S RBD, incluyendo los glycans N-conectados en las posiciones 331 y 343. El sitio ACE2 o el RBM receptor-obligatorio se indica con un contorno negro. (c) Modelos estructurales del RBD-I53-50A trímero (RBD en azul claro y de I53-50A en gris claro) y componentes (anaranjados) pentameric de I53-50B. Sobre la mezcla in vitro, 20 componentes trímeros y 12 pentameric montan los inmunógenos del nanoparticle de la forma con simetría icosaédrica. Cada nanoparticle visualiza 60 copias del RBD. (d) Modelo estructural del inmunógeno del nanoparticle RBD-12GS-I53-50. Aunque una única orientación de la máquina para hacer chorizos visualizada del antígeno y del residuo 12 de RBD se muestre para la simplicidad, se prevee que estas regiones sean flexibles en relación con el andamio del nanoparticle I53-50.
Diseñe, asamblea in vitro, y caracterización de la representación superficial molecular de los inmunógenos del Nanoparticle de SARS-CoV-2 RBD (a) del trímero de SARS-CoV-2 S-2P en la conformación del prefusion (PDB 6VYB). Cada protomer se colorea distintamente, y los glycans N-conectados se hacen azul marino (el glycan en la posición N343 fue modelada basó en PDB 6WPS y el adorno receptor-obligatorio (RBM) fue modelado de PDB 6M0J). Se encajona el único RBD abierto. (b) Representación superficial molecular del SARS-CoV-2 S RBD, incluyendo los glycans N-conectados en las posiciones 331 y 343. El sitio ACE2 o el RBM receptor-obligatorio se indica con un contorno negro. (c) Modelos estructurales del RBD-I53-50A trímero (RBD en azul claro y de I53-50A en gris claro) y componentes (anaranjados) pentameric de I53-50B. Sobre la mezcla in vitro, 20 componentes trímeros y 12 pentameric montan los inmunógenos del nanoparticle de la forma con simetría icosaédrica. Cada nanoparticle visualiza 60 copias del RBD. (d) Modelo estructural del inmunógeno del nanoparticle RBD-12GS-I53-50. Aunque una única orientación de la máquina para hacer chorizos visualizada del antígeno y del residuo 12 de RBD se muestre para la simplicidad, se prevee que estas regiones sean flexibles en relación con el andamio del nanoparticle I53-50.

Estabilidad e inmunogeneticidad de la vacuna

Las vacunas de la subunidad se encuentran para ser muy estables, físicamente y en relación a su antigenicidad, y son más estables que el trímero prefusion-estabilizado SARS-CoV-2 de S (S-2P). Esto los hace conveniente para la producción en masa, el almacenamiento seguro, y la distribución sin la baja de la potencia. Por otra parte, el rendimiento de estas partículas es mucho más alto que para el trímero de S-2P.

Los investigadores dicen, “el altos rendimiento y estabilidad de los componentes de proteína y de los nanoparticles montados, comparados especialmente al trímero prefusion-estabilizado SARS-CoV-2 de S, sugieren que la manufactura de las vacunas del nanoparticle será altamente escalable.”

Aunque el monómero de RBD no estimula una inmunorespuesta potente en sí mismo, el estudio actual también mostró que en forma polivalente puede ser parte de una vacuna muy inmunogenética. Esto está de común acuerdo con la investigación anterior, que muestra que la dimerización del RBD lo hace mucho más inmunogenético.

La vacuna actual por lo tanto se diseña para visualizar 60 copias del RBD, produciendo un arsenal altamente potente de proteína inmunogenética, en un andamio de uno mismo-montaje. En un modelo animal, la vacuna fue encontrada para inducir una reacción de neutralización potente del anticuerpo, más que el trímero de S-2P estabilizado en una conformación del prefusion. Cuando dos dosis fueron dadas en temas humanos, la reacción de neutralización del anticuerpo era más alta que lo producida por la infección con SARS-CoV-2.

Interesante, cualquiera las 0,9 y 5 dosis del μg de la vacuna produjo títulos altos y comparables de anticuerpos de neutralización. Esto significa que dosis más inferiores son adecuadas para la eficacia vaccínea, que es un aspecto importante cuando se trata de la inmunización universal que requiere la producción de la vacuna de la masa-escala. Los investigadores comentan, “la potencia y dosis-escasamente aumentada podrían ser críticas para dirigir la necesidad de fabricar un número sin precedente de dosis de la vacuna para responder al pandémico SARS-CoV-2.”

Alcance de epitopos múltiples

El estudio también demuestra que la vacuna produjo un alcance de anticuerpos contra los epitopos distintos múltiples, que podrían explicar porqué generan tal actividad de neutralización potente. Por otra parte, una reacción tan policlonal disminuye el riesgo de aparición o de selección de mutaciones del escape. Tales anticuerpos son, por lo tanto, un signo de la eficacia vaccínea a largo plazo.

En segundo lugar, estos anticuerpos están de más de alta calidad que los que sean generadas por la inmunización con el trímero de S-2P, o por la infección natural, porque apuntan muchos y diversos epitopos en los RBD que son limitados por la mayoría de los anticuerpos de neutralización. La parte elevada de neutralización a los anticuerpos obligatorios también significa que la vacuna es poco probable producir el aumento con dependencia de los anticuerpos de la enfermedad.

Los investigadores resumen, de “punto culminante estos resultados la utilidad de las plataformas robustas del despliegue del antígeno para inducir reacciones de neutralización potentes del anticuerpo y han puesto en marcha esfuerzos de la fabricación del cGMP de avance la vacuna del nanoparticle del guía RBD en el revelado continuado de tales plataformas de la tecnología podrían llevar a las vacunas que previenen el pandémico siguiente bastante que responden a él.”

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

Citations

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