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ARDS peut ne pas être le poumon primaire iInjury dans COVID-19

La pandémie de courant de COVID-19 et le chemin pour découvrir des traitements efficaces et des vaccins pour contrer l'écart mortel du coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère l'ont rendu impérieux pour comprendre comment le virus travaille dans le fuselage pour entraîner la maladie et la mort.

Actuellement, la plupart des morts sont vraisemblablement le résultat d'ARDS (syndrome de détresse respiratoire aigu), basé sur l'analyse post mortem. Cependant, une étude italienne neuve publiée sur le medRxiv* de serveur de prétirage prouve en août 2020 que ceci peut ne pas être une explication adéquate, puisqu'ARDS est un diagnostic non spécifique. Au lieu de cela, ils disent, la biopsie antérieure à la mort de poumon montre une « configuration de Covid » de la lésion pulmonaire aiguë, qui pourrait guider l'application de la thérapeutique.

Lésion pulmonaire et composantes vasculaires Ventilation-Associées

Les périodes prolongées de la ventilation artificielle fait agir beaucoup de facteurs sur le poumon et les voies aériennes, y compris la pneumonie déflecteur-associée, les dégâts oxydants dus à l'oxygène à haute pression, les superbe-infections bactériennes, et la perte de tissu due à l'autolyse. Ceci doit être tenu compte en interprétant les découvertes post mortem.

Beaucoup de chercheurs ont trouvé la présence du thromboembolisme dans ces spécimens, qui propose que la lésion endothéliale joue un rôle en produisant ces lésions. Ceci est supporté en trouvant la maladie de petit vaisseau, l'infiltration à cellule T autour des vaisseaux sanguins, et les lésions endothéliales. Une telle constellation de thromboembolisme, d'activité excessive de coagulation, et d'altération vasculaire, est courante à ARDS dû à n'importe quelle cause.

Biopsie de poumon pour découvrir la pathogénie

L'étude actuelle s'est concentrée sur la biopsie antérieure à la mort de poumon afin de fournir une meilleure compréhension de la pathogénie de la lésion pulmonaire dans COVID-19. De plus, ces biopsies indiqueraient la présence des superbe-infections, et des complications non contagieuses, dans les patients sur la ventilation artificielle.

L'étude d'observation estimative actuelle a compris l'inspection histologique et d'immunohistochimique des spécimens de biopsie de poumon. Il y avait 23 patients, dont 12 et 11 ont eu une biopsie effectuée pendant (après 15 jours de début de sympt40me) la phase tôt (moins de 15 jours de début de sympt40me) et tardive de COVID-19.

Pneumonie de la phase précoce COVID-19. H&E (A, B) : La structure parenchymale est variable modifiée par hyperplasie d
Pneumonie de la phase précoce COVID-19. H&E (A, B) : La structure parenchymale est variable modifiée par hyperplasie d'AECII, hypertrophie vasculaire et l'épaississement interstitiel. CK7 (G-H) : Nodules variables de forme d'AECII petites, ensembles et pousses pseudo-papillaires. Grade-1 (C, D) et -2 (potentiel d'oxydation-réduction) configurations Covid-19 histologiques ont été définis par l'ampleur de l'hyperplasie de l'AEC II. Démonstration in situ d'AECII infecté par SARS-CoV-2 (i) : des signes (rouges) cytoplasmiques sont démontrés en cellules dispersées identifiées comme AECII par la morphologie et l'emplacement. Analyse in situ de l'expression de l'IL-6 ARNm (l) : le signe fort est démontré dans AECII dispersé. Ph-STAT3 immunohistochimie (m) : signe fort expliqué dans la plupart des AECII. TBB3 immunohistochimie (n) : signe fort dans AECII. Les espaces dilatés par interstitiel sont négatifs. Ki67 immunohistochimie (o) : prolifération élevée (de >50%) dans AECII. pneumonie de la Tard-phase Covid-19. CK7 (p) : Papa-exposé particulier avec le revêtement alvéolaire « lepidic » homogène par AECII. Réaction intense de TBB3 (q) dans des endroits riches en myofibroblast. phSTAT3 (r) : expression nucléaire diffuse en AECII, macrophages et cellules stromales. IL-6 ARNm (s) in-situ : nombres accrus de cellules positives. PD-L1 (t) : résultats négatifs dans des la plupart des vaisseaux sanguins.

La première maladie - la configuration de COVID

Les chercheurs ont constaté que les biopsies de phase précoce ont eu la lésion pulmonaire aiguë inégale (ALI), l'hyperplasie des cellules épithéliales alvéolaires du type II (AECII), et les malformations vasculaires (la formation désordonnée des vaisseaux sanguins, épaississement des capillaires alvéolaires menant à une configuration comme une passoire, a dilaté, les veinules pulmonaires tortueuses et épaissies, et l'infiltration de la cellule T CD4. Il n'y avait aucun signe de vasculitis ou d'inflammation endothéliale. Cependant, les membranes hyallines caractéristiques des dégâts alvéolaires diffus (DAD), qui sont typiques d'ARDS, étaient absentes. Cette configuration était appelée la « configuration de COVID. »

Défunte forme de maladies

Les biopsies tardives de phase montrées ont perturbé la structure alvéolaire, avec l'ALI montrant des signes d'organisme. L'encombrement de l'architecture vasculaire était important. Il y avait de 7 sur 11 biopsies montrant des cellules épithéliales de CK7+ dispersées dans un tissu hautement cellulaire comportant les myofibroblasts interstitiels, les cellules inflammatoires, et les vaisseaux sanguins. Dans seulement un cas était un présent hyallin de membrane.

Prolifération résultant de l'infection alvéolaire

Les études utilisant l'hybridation in situ ont prouvé que les cellules alvéolaires étaient infectées, comme attendu, puisque ces cellules expriment ACE2. Cependant, les cellules infectées étaient moins dans des endroits plus affectés où l'AECII a semblé proliférer activement, comme marqué par la présence de la borne Ki67. D'autre part, leur proportion était inférieure dans des endroits relativement normaux de parenchyme de poumon. Avec le manque de bornes indiquant l'apoptose, les chercheurs arguent du fait que ceci signifie que « AECII ne meurent pas en suivant l'infection mais reçoivent plutôt les signes prolifératifs. » Ils ont noté la présence exceptionnelle des blocs nodulaires d'AECII activé dans COVID-19.

Configuration de Non-PAPA

Les différences important entre ces illustration et PAPA comprennent l'absence des membranes hyallines, qui sont formées du lysis d'AECII. Ceci indique que l'hypoxie vue dans COVID-19 tardif n'est pas liée à la perte alvéolaire. En fait, les corrections considérables des alvéoles normaux sont importantes dans la première maladie plutôt que la fibrose interstitielle répandue prévue dans le PAPA.

Cependant, les biopsies de tard-phase ont montré la présence de la fibrose interstitielle, comme vu dans COVID-19 post mortem étudie. Les chercheurs disent que ceci pourrait être attribué à l'utilisation de la pression extrémité-expiratoire positive élevée (PEEP) dans ces patients en état critique, endommageant alvéolaire.

Bornes de cellules de tolérance immunitaire

Pendant la phase précoce, les cellules et les cellules endothéliales de poumon ont montré les caractéristiques saisissantes telles que l'expression élevée de phosphor-STAT3 (pSTAT3), PD-L1, et IDO-1, à la différence des échantillons témoins. Les dernières molécules sont des inhibiteurs des voies immunisées inflammatoires. Les niveaux du haut pSTAT3 au noyau d'AECII et de cellules endothéliales, ainsi que de l'IL-6 dans seul l'AECII, pourraient indiquer que la voie NF-kB/STAT3 est activée pas par la réaction antivirale immunisée innée assistée par l'intermédiaire de l'IL-6, mais par des facteurs pro-inflammatoires sécrétés par le parenchyme de poumon. PD-L1 est également élevé par la voie de signalisation concernant IFN-γ, JAK, et stat. Type, le tissu de poumon exprime les concentrations faibles d'IDO-1, excepté l'infection goujon-virale, quand c'est probablement byIFN-γ induit sécrété par les lymphocytes activés.

Pendant la phase postérieure, chacun des deux bornes sont sécrétées par une gamme des cellules, y compris la stroma de poumon et les macrophages, ainsi qu'AECII. Ces molécules exercent le contrôle par retour de l'information négatif sur le système immunitaire, et induisent la tolérance immunitaire des cellules tumorales.

Ainsi, ces deux molécules endothélium-sécrétées font partie de la réaction du poumon aux blessures, proposant que dans COVID-19, elles magnifient la tolérance immunitaire provoquée par élimination immunisée innée dans le poumon. Non seulement ainsi, IDO-1 également module le tonus vasculaire et se protège contre l'hypertension artérielle pulmonaire. Son overexpression dans COVID-19 a pu être la cause de la réduction du tonus vasculaire pulmonaire et des vaisseaux pulmonaires tortueux dilatés dans la pneumonie COVID-19 tôt. Ceci pourrait également être la raison de l'hypoxie qui est vue dans ces patients même avant que la pneumonie devient sévère parce qu'elle entraîne une augmentation de l'espace mort alvéolaire.

Modifications vasculaires

Les vaisseaux sanguins anormaux sont également une partie de modifications du poumon COVID-19 du début et continuent à être observés jusqu'à l'extrémité. La moitié des patients de phase précoce a montré des comptes élevés de lymphocyte sur le lavage bronchoalvéolaire (BAL), reflétant la présence des lymphocytes périvasculaires. Cette redistribution des lymphocytes au tissu de poumon a pu faire partie de la raison des comptes inférieurs de lymphocyte dans le sang périphérique vu dans COVID-19 les patients, particulièrement cellules CD4. D'autre part, l'apoptose cytokine-induit et l'épuisement de cellule T sont pour représenter des comptes inférieurs de cellules de T CD8.

Dans la maladie tardive, les niveaux de D-dimère étaient élevés, lié au dépôt de fibrine capillaire. Les macrophages alvéolaires ont exprimé certains marqueurs moléculaires atypiques tels que DC-Lamp/CD208, CD206, CD123/IL3AR. Ceux-ci ressemblent aux modifications de monocyte vues une fois exposés au poumon l'épithélium, qui induit le desserrage des cytokines inflammatoires précipitant la libération de cytokines non réglementée.

Implications

Les chercheurs précisent que leurs découvertes indiquent « un scénario complexe où le dérangement sévère de l'interférence entre les mécanismes immunisés innés et adaptatifs sont déclenchés par viral infection. » Inflammatoire et tolérance-introduisant des facteurs sont produits dans le poumon par différents types de cellules. Un déséquilibre entre ces conditions peut déterminer si le patient progresse à la maladie sévère ou récupère.

La configuration de la pneumonie vue dans beaucoup d'infections COVID-19 tôt n'est pas le PAPA typique trouvé à l'autopsie de ces cas. La configuration importante de Covid de `' a été trouvée pendant la phase précoce de la maladie, comportant des phénotypes anormaux épithéliaux et de cellule endothéliale. La réversibilité de ces découvertes les marque à l'extérieur de ceux du PAPA classique. De nouveau, les modifications vasculaires sont clairement différentes de ceux vues avec ARDS, et ceci peut aider à développer une théorie de la maladie dans COVID-19. Les chercheurs observent cela, comme avec l'immunité de tumeur, « ces observations peuvent avoir des implications thérapeutiques importantes, justifiant des études des interventions précoces visées atténuant des blessures inflammatoires d'organe. »

Avis *Important

le medRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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