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ARDS non può essere il polmone primario iInjury in COVID-19

La pandemia corrente di COVID-19 e la corsa per scoprire le efficaci droghe e vaccini per ricambiare la diffusione micidiale del coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo lo hanno reso imperativo capire come il virus funziona nell'organismo per causare la malattia e la morte.

Attualmente, la maggior parte dei infortuni mortali sono probabilmente il risultato di ARDS (sindrome di emergenza respiratoria acuta), in base all'analisi post mortem. Tuttavia, un nuovo studio italiano pubblicato sul medRxiv* del " server " della pubblicazione preliminare nell'agosto 2020 indica che questa non può essere una spiegazione adeguata, poiché ARDS è una diagnosi non specifica. Invece, dicono, la biopsia polmonare ante mortem mostra “un reticolo di Covid„ della lesione di polmone acuta, in grado di guidare l'applicazione di terapeutica.

Lesione di polmone Ventilazione-Associata e fattori vascolari

I periodi prolungati di ventilazione meccanica induce molti fattori ad agire sul polmone e sulle vie respiratorie, compreso polmonite ventilatore-associata, danno ossidativo dovuto ossigeno ad alta pressione, le super-infezioni batteriche e la ripartizione del tessuto dovuto l'autolisi. Ciò deve essere considerata quando interpreta i risultati post mortem.

Molti ricercatori hanno trovato la presenza di tromboembolismo in questi esemplari, che suggerisce che la lesione endoteliale facesse una parte nella produzione delle queste lesioni. Ciò è supportata trovando la piccola malattia dell'imbarcazione, l'infiltrazione a cellula T intorno ai vasi sanguigni e le lesioni endoteliali. Una tal costellazione di tromboembolismo, di eccessiva attività di coagulazione e delle alterazioni vascolari, è comune a ARDS dovuto tutta la causa.

Biopsia polmonare per scoprire patogenesi

Lo studio corrente ha messo a fuoco su biopsia polmonare ante mortem al fine della fornitura della comprensione migliore della patogenesi della lesione di polmone in COVID-19. Inoltre, queste biopsie rivelerebbero la presenza di super-infezioni e le complicazioni non infettive, in pazienti su ventilazione meccanica.

Lo studio d'osservazione futuro corrente ha compreso l'esame istologico ed immunohistochemical degli esemplari della biopsia polmonare. C'erano 23 pazienti, di cui 12 e 11 hanno avuti una biopsia eseguita (dopo 15 giorni dell'inizio di sintomo) nella fase in anticipo (entro 15 giorni dell'inizio di sintomo) e tarda di COVID-19.

polmonite di Presto-fase COVID-19. H&E (A, B): La struttura parenchimatica variabile è alterata dall
polmonite di Presto-fase COVID-19. H&E (A, B): La struttura parenchimatica variabile è alterata dall'iperplasia di AECII, dall'ingrandimento vascolare e dall'ispessimento interstiziale. CK7 (G-H): Noduli variabili del modulo di AECII piccoli, cumuli e germogli pseudo-papillari. Grade-1 (C, D) e -2 (potenziale d'ossido-riduzione) reticoli istologici Covid-19 sono stati definiti dalle dimensioni dell'iperplasia di CEA II. Dimostrazione in situ di AECII infettata da SARS-CoV-2 (i): i segnali (rossi) citoplasmici sono provati in celle sparse riconosciute come AECII dalla morfologia e dalla posizione. Analisi in situ dell'espressione di IL-6 mRNA (l): il forte segnale è provato in AECII sparso. Ph-STAT3 immunohistochemistry (m): forte segnale dimostrato nella maggior parte del AECII. TBB3 immunohistochemistry (n): forte segnale in AECII. Gli spazi dilatati pianta interstiziale sono negativi. Ki67 immunohistochemistry (o): proliferazione elevata (di >50%) in AECII. polmonite di Tardi-fase Covid-19. CK7 (p): Papà-presentazione tipica con la copertura alveolare “lepidic„ omogenea da AECII. Forte reazione di TBB3 (q) delle nelle aree ricche myofibroblast. phSTAT3 (r): espressione nucleare diffusa in AECII, macrofagi e celle stromal. IL-6 mRNA (s) in situ: numeri aumentati delle celle positive. PD-L1 (t): risultati negativi nella maggior parte dei vasi sanguigni.

Malattia precoce - il reticolo di COVID

I ricercatori hanno trovato che le biopsie iniziali di fase hanno avute la lesione di polmone acuta irregolare (ALI), l'iperplasia di tipo epiteliale alveolare le celle di II (AECII) ed anomalie vascolari (la formazione disordinata di vasi sanguigni, ispessimento dei capillari alveolari che piombo ad un reticolo del tipo di colapasta, ha dilatato, venule polmonari tortuose ed ispessite ed infiltrazione di cellula T CD4. Non c'erano segni di vasculite o di infiammazione endoteliale. Tuttavia, le membrane ialine caratteristiche di danno alveolare diffuso (DAD), che è tipico di ARDS, erano assenti. Questo reticolo è stato chiamato “il reticolo di COVID.„

Reticolo recente di malattia

Le biopsie recenti di fase indicate hanno interrotto la struttura alveolare, con dare segni di ALI dell'organizzazione. La congestione dell'architettura vascolare era prominente. C'erano 7 su 11 biopsia che mostra a CK7+ le celle epiteliali sparse all'interno di un tessuto altamente cellulare che comprende i myofibroblasts interstiziali, le celle infiammatorie ed i vasi sanguigni. In soltanto un caso era un presente ialino della membrana.

Proliferazione derivando dall'infezione alveolare

Gli studi facendo uso dell'ibridazione in situ hanno indicato che le celle alveolari sono state infettate, come previsto, poiché queste celle esprimono ACE2. Tuttavia, le celle infettate erano meno nelle aree più commoventi dove il AECII è sembrato attivamente proliferare, come tracciato dalla presenza dell'indicatore Ki67. D'altra parte, la loro proporzione era più bassa nelle aree relativamente normali del parenchima polmonare. Con la mancanza di indicatori che indicano il apoptosis, i ricercatori sostengono che questo significa che “AECII non muoiono seguire l'infezione ma piuttosto ricevono i segnali proliferativi.„ Hanno notato la presenza insolita di mucchi nodulari di AECII attivato in COVID-19.

Reticolo del Non PAPÀ

Le differenze significative fra questi maschera e PAPÀ comprendono l'assenza di membrane ialine, che sono formate dalla lisi di AECII. Ciò indica che l'ipossia veduta in COVID-19 recente non è collegata con perdita alveolare. Infatti, le estese toppe degli alveoli normali sono prominenti nella malattia precoce piuttosto che la fibrosi interstiziale diffusa preveduta in PAPÀ.

Tuttavia, le biopsie di tardi-fase hanno mostrato la presenza di fibrosi interstiziale, come si vede in COVID-19 post mortem studia. I ricercatori dicono che questo potrebbe essere attribuito all'uso di alta pressione estremità-espiratoria positiva (PEEP) in questi pazienti criticamente malati, causante il danno alveolare.

Indicatori delle cellule di tolleranza immunitaria

Nella fase in anticipo, le celle del polmone e le celle endoteliali hanno mostrato le funzionalità notevoli quale l'espressione elevata di phosphor-STAT3 (pSTAT3), PD-L1 e IDO-1, a differenza dei campioni di controllo. Le molecole posteriori sono inibitori delle vie immuni infiammatorie. I livelli elevati pSTAT3 nel nucleo sia di AECII che delle celle endoteliali come pure di IL-6 nel AECII da solo, potrebbero indicare che la via NF-kB/STAT3 sta attivanda non dalla risposta antivirale immune innata mediata via IL-6, ma dai fattori pro-infiammatori secernuti dal parenchima polmonare. PD-L1 egualmente è elevato dalla via di segnalazione che comprende IFN-γ, JAK e IMMEDIATAMENTE. Tipicamente, il tessuto polmonare esprime i bassi livelli di IDO-1, eccetto l'infezione postvirale, quando è probabilmente byIFN-γ indotto secernuto dai linfociti attivati.

Nella fase più tarda, entrambi indicatori sono secernuti da un intervallo delle celle, compreso lo stroma del polmone ed i macrofagi come pure da AECII. Queste molecole esercitano il feedback negativo sul sistema immunitario ed inducono la tolleranza immunitaria delle celle del tumore.

Quindi, entrambe queste molecole endotelio-secernute fa parte della risposta del polmone alla lesione, suggerente che in COVID-19, ingrandicano la tolleranza immunitaria causata tramite soppressione immune innata all'interno del polmone. Non solo così, IDO-1 egualmente modula il tono vascolare e protegge da ipertensione polmonare. La sua sovraespressione in COVID-19 ha potuto essere la causa della riduzione del tono vascolare polmonare e delle imbarcazioni polmonari tortuose dilatate nella polmonite iniziale COVID-19. Ciò potrebbe anche essere la ragione per l'ipossia che è veduta in questi pazienti anche prima che la polmonite diventasse severa perché causa un aumento nello spazio morto alveolare.

Cambiamenti vascolari

I vasi sanguigni anormali sono egualmente una parte dei cambiamenti del polmone COVID-19 dall'inizio e continuano ad essere osservati fino all'estremità. La metà dei pazienti di presto-fase ha mostrato gli alti conteggi del linfocita sul lavaggio broncoalveolare (BAL), rispecchiante la presenza di linfociti perivascolari. Questa ridistribuzione dei linfociti al tessuto polmonare ha potuto fa parte della ragione per il linfocita basso include il sangue periferico veduto COVID-19 in pazienti, particolarmente le celle CD4. D'altra parte, da apoptosis e da esaurimento indotti da citochina di cellula T sono più probabili rappresentare i conteggi bassi delle cellule di T CD8.

Nella malattia recente, i livelli elevati del D-dimero erano, collegato al deposito capillare della fibrina. I macrofagi alveolari hanno espresso alcuni indicatori molecolari atipici quale DC-Lamp/CD208, CD206, CD123/IL3AR. Questi somigliano ai cambiamenti del monocito veduti una volta esposti al polmone l'epitelio, che induce la versione delle citochine infiammatorie che precipitano la versione non regolata di citochina.

Implicazioni

I ricercatori precisano che i loro risultati indicano “uno scenario complesso in cui la dismutazione severa dell'interferenza fra i meccanismi immuni innati ed adattabili è avviata tramite l'infezione virale.„ Sia infiammatorio che tolleranza-promuovendo i fattori sono prodotti nel polmone dai tipi differenti delle cellule. Uno squilibrio fra questi stati può determinare se il paziente diventa la malattia severa o recupera.

Il reticolo di polmonite veduto in molte infezioni iniziali COVID-19 non è il PAPÀ tipico trovato su autopsia di questi casi. Il reticolo prominente di Covid del `' è stato trovato nella fase in anticipo della malattia, comprendendo i fenotipi epiteliali e endoteliali anormali delle cellule. La reversibilità di questi risultati li traccia fuori da quelli del PAPÀ classico. Di nuovo, i cambiamenti vascolari sono chiaramente differenti da quelli veduti con ARDS e questo può contribuire a sviluppare una teoria della malattia in COVID-19. I ricercatori osservano quello, come con immunità del tumore, “queste osservazioni possono avere implicazioni terapeutiche importanti, giustificanti gli studi sugli interventi iniziali puntati su attenuando la lesione infiammatoria dell'organo.„

Avviso *Important

il medRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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