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ARDS não pode ser o pulmão preliminar iInjury em COVID-19

A pandemia actual de COVID-19 e a raça para descobrir drogas e vacinas eficazes para opr a propagação mortal do coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2) fizeram imperativo compreender como o vírus trabalha no corpo para causar a doença e a morte.

Presentemente, a maioria de fatalidades são provavelmente o resultado de ARDS (síndrome de aflição respiratória aguda), com base na análise post-mortem. Contudo, um estudo italiano novo publicado no medRxiv* do server da pré-impressão mostra em agosto de 2020 que esta não pode ser uma explicação adequada, desde que ARDS é um diagnóstico não específico. Em lugar de, dizem, a biópsia anterior à morte do pulmão mostra de “um teste padrão Covid” de ferimento de pulmão agudo, que poderia guiar a aplicação da terapêutica.

Ferimento de pulmão Ventilação-Associado e factores vasculares

Os períodos prolongados de ventilação mecânica fazem com que muitos factores actuem no pulmão e nas vias aéreas, incluindo pneumonia ventilador-associada, dano oxidativo devido ao oxigênio de alta pressão, super-infecções bacterianas, e divisão do tecido devido à autólise. Isto deve ser levado em consideração ao interpretar os resultados post-mortem.

Muitos investigador encontraram a presença de thromboembolism nestes espécimes, que sugere que ferimento endothelial faça uma parte em produzir estas lesões. Isto é apoiado encontrando a doença pequena da embarcação, a infiltração de célula T em torno dos vasos sanguíneos, e lesões endothelial. Tal constelação de thromboembolism, de actividade excessiva da coagulação, e de alterações vasculares, é comum a ARDS devido a toda a causa.

Biópsia do pulmão para descobrir a patogénese

O estudo actual centrou-se sobre a biópsia anterior à morte do pulmão como meio de fornecer uma compreensão melhor da patogénese de ferimento de pulmão em COVID-19. Além, estas biópsias revelariam a presença de super-infecções, e complicações não-infecciosas, nos pacientes na ventilação mecânica.

O estudo observacional em perspectiva actual incluiu o exame histológico e immunohistochemical de espécimes da biópsia do pulmão. Havia 23 pacientes, de que 12 e 11 tiveram uma biópsia executada (após 15 dias do início do sintoma) na fase adiantada (no prazo de 15 dias do início do sintoma) e atrasada de COVID-19.

pneumonia da Cedo-fase COVID-19. H&E (A, B): A estrutura Parenchymal é alterada variàvel a hiperplasia de AECII, a ampliação vascular e pelo engrossamento intersticial. CK7 (G-H): Nódulos pequenos variáveis do formulário de AECII, agregados e brotos pseudo--papillary. Grade-1 (C, D) e -2 (E-H) testes padrões Covid-19 histológicos foram definidos pela extensão da hiperplasia da CEA II. Demonstração in situ de AECII contaminada por SARS-CoV-2 (i): os sinais (vermelhos) citoplasmáticas são evidenciados nas pilhas dispersadas reconhecidas como AECII pela morfologia e pelo lugar. Análise in situ da expressão de IL-6 mRNA (L): o sinal forte é evidenciado em AECII dispersado. Immunohistochemistry Ph-STAT3 (M): sinal forte demonstrado na maioria de AECII. Immunohistochemistry TBB3 (N): sinal forte em AECII. Os espaços dilatados interstício são negativos. Immunohistochemistry Ki67 (O): proliferação elevado (de >50%) em AECII. pneumonia da Tarde-fase Covid-19. CK7 (P): Paizinho-apresentação típica com a coberta alveolar “lepidic” homogênea por AECII. TBB3 (Q) reacção forte em áreas myofibroblast-ricas. phSTAT3 (R): expressão nuclear difusa em AECII, em macrófagos e em pilhas stromal. IL-6 mRNA (s) in situ: números aumentados de pilhas positivas. PD-L1 (T): resultados negativos na maioria de vasos sanguíneos.
pneumonia da Cedo-fase COVID-19. H&E (A, B): A estrutura Parenchymal é alterada variàvel a hiperplasia de AECII, a ampliação vascular e pelo engrossamento intersticial. CK7 (G-H): Nódulos pequenos variáveis do formulário de AECII, agregados e brotos pseudo--papillary. Grade-1 (C, D) e -2 (E-H) testes padrões Covid-19 histológicos foram definidos pela extensão da hiperplasia da CEA II. Demonstração in situ de AECII contaminada por SARS-CoV-2 (i): os sinais (vermelhos) citoplasmáticas são evidenciados nas pilhas dispersadas reconhecidas como AECII pela morfologia e pelo lugar. Análise in situ da expressão de IL-6 mRNA (L): o sinal forte é evidenciado em AECII dispersado. Immunohistochemistry Ph-STAT3 (M): sinal forte demonstrado na maioria de AECII. Immunohistochemistry TBB3 (N): sinal forte em AECII. Os espaços dilatados interstício são negativos. Immunohistochemistry Ki67 (O): proliferação elevado (de >50%) em AECII. pneumonia da Tarde-fase Covid-19. CK7 (P): Paizinho-apresentação típica com a coberta alveolar “lepidic” homogênea por AECII. TBB3 (Q) reacção forte em áreas myofibroblast-ricas. phSTAT3 (R): expressão nuclear difusa em AECII, em macrófagos e em pilhas stromal. IL-6 mRNA (s) in situ: números aumentados de pilhas positivas. PD-L1 (T): resultados negativos na maioria de vasos sanguíneos.

Doença adiantada - o teste padrão de COVID

Os pesquisadores encontraram que as biópsias adiantadas da fase tiveram ferimento de pulmão agudo desigual (ALI), a hiperplasia do tipo epitelial alveolar pilhas de II (AECII), e anomalias vasculares (a formação desordenada de vasos sanguíneos, engrossamento dos capilares alveolares que conduzem à escorredor-como o teste padrão, se dilatou, os venules pulmonars tortuosos e engrossados, e a infiltração do t cell CD4. Não havia nenhum sinal do vasculitis ou da inflamação endothelial. Contudo, as membranas hialinas características de dano alveolar difuso (DAD), que é típico de ARDS, eram ausentes. Este teste padrão foi chamado de “o teste padrão COVID.”

Teste padrão atrasado da doença

As biópsias atrasadas da fase mostradas interromperam a estrutura alveolar, com o ALI que mostra sinais da organização. A congestão da arquitetura vascular era proeminente. Havia 7 de 11 biópsias que mostram a CK7+ as pilhas epiteliais dispersadas dentro de um tecido altamente celular que compreende myofibroblasts intersticiais, pilhas inflamatórios, e vasos sanguíneos. Em somente um caso era um presente hialino da membrana.

Proliferação resultando da infecção alveolar

Os estudos que usam a hibridação in situ mostraram que as pilhas alveolares estiveram contaminadas, como esperado, desde que estas pilhas expressam ACE2. Contudo, as pilhas contaminadas eram menos em umas áreas mais afectadas onde o AECII parecesse proliferar activamente, como marcado pela presença do marcador Ki67. Por outro lado, sua proporção era mais baixa em áreas relativamente normais da parênquima pulmonar. Junto com a falta dos marcadores que indicam o apoptosis, os pesquisadores argumentem que este significa que “AECII não morrem seguir a infecção mas recebem um pouco sinais proliferative.” Notaram a presença incomum de grupos nodulares de AECII ativado em COVID-19.

Teste padrão do Não-PAIZINHO

As diferenças significativas entre estes imagem e PAIZINHO incluem a ausência de membranas hialinas, que são formadas do lysis de AECII. Isto indica que a hipóxia considerada em COVID-19 atrasado não está relacionada à perda alveolar. De facto, as correcções de programa extensivas dos alvéolos normais são proeminentes na doença adiantada um pouco do que fibrose intersticial difundida esperada no PAIZINHO.

Contudo, as biópsias da tarde-fase mostraram a presença de fibrose intersticial, como visto em COVID-19 post-mortem estudam. Os pesquisadores dizem que este poderia ser atribuído ao uso da pressão fim-expiratória positiva alta (PEEP) nestes pacientes crìtica doentes, causando dano alveolar.

Marcadores da pilha da tolerância imune

Na fase adiantada, as pilhas do pulmão e as pilhas endothelial mostraram características impressionantes tais como a expressão elevado de phosphor-STAT3 (pSTAT3), PD-L1, e IDO-1, ao contrário das amostras de controle. As últimas moléculas são inibidores de caminhos imunes inflamatórios. Os níveis pSTAT3 altos no núcleo de AECII e de pilhas endothelial, assim como de IL-6 no AECII apenas, poderiam indicar que o caminho NF-kB/STAT3 está sendo activado não pela resposta antivirosa imune inata negociada através de IL-6, mas pelos factores pro-inflamatórios segregados pela parênquima pulmonar. PD-L1 é igualmente elevado pelo caminho da sinalização que envolve IFN-γ, JAK, e STAT. Tipicamente, o tecido de pulmão expressa baixos níveis de IDO-1, exceto a infecção cargo-viral, quando é provavelmente byIFN-γ induzido segregado por linfócitos ativados.

Na fase mais atrasada, both of these marcadores são segregados por uma escala das pilhas, incluindo o estroma e os macrófagos do pulmão, assim como o AECII. Estas moléculas exercitam a reacção negativa no sistema imunitário, e induzem a tolerância imune de pilhas do tumor.

Assim, ambas estas moléculas endothelium-segregadas são parte da resposta do pulmão a ferimento, sugerindo que em COVID-19, ampliem a tolerância imune causada pela supressão imune inata dentro do pulmão. Não somente assim, IDO-1 igualmente modula o tom vascular e protege-o contra a hipertensão pulmonaa. Seu overexpression em COVID-19 podia ser a causa da redução no tom vascular pulmonar e das embarcações pulmonaas tortuosas dilatadas na pneumonia COVID-19 adiantada. Esta poderia igualmente ser a razão para a hipóxia que está considerada nestes pacientes mesmo antes que a pneumonia se torne severa porque causa um aumento no espaço inoperante alveolar.

Mudanças vasculares

Os vasos sanguíneos anormais são igualmente uma parte de mudanças do pulmão COVID-19 desde o início e continuam a ser observados até o final. A metade dos pacientes da cedo-fase mostrou contagens altas do linfócito no lavage broncoalveolar (BAL), espelhando a presença de linfócitos perivascular. Esta redistribução dos linfócitos ao tecido de pulmão podia ser parte da razão para as baixas contagens do linfócito no sangue periférico considerado COVID-19 nos pacientes, especialmente pilhas CD4. Por outro lado, o apoptosis e a exaustão cytokine-induzidos do t cell são mais prováveis esclarecer baixas contagens de pilhas de T CD8.

Na doença atrasada, os níveis do D-dímero eram altos, ligado ao depósito capilar da fibrina. Os macrófagos alveolares expressaram alguns marcadores moleculars atípicos tais como DC-Lamp/CD208, CD206, CD123/IL3AR. Estes assemelham-se às mudanças do monocyte vistas quando expor ao pulmão o epitélio, que induz a liberação dos cytokines inflamatórios que precipitam liberação não regulada do cytokine.

Implicações

Os pesquisadores indicam que seus resultados indicam “uma encenação complexa onde a insanidade severa da interferência entre mecanismos imunes inatos e adaptáveis seja provocada pela infecção viral.” Inflamatório e tolerância-promovendo factores são produzidos no pulmão por tipos diferentes da pilha. Um desequilíbrio entre estes estados pode determinar se o paciente progride à doença severa ou recupera.

O teste padrão da pneumonia considerado em muitas infecções COVID-19 adiantadas não é o PAIZINHO típico encontrado no exame post-mortem destes casos. O teste padrão proeminente de Covid do `' foi encontrado na fase adiantada da doença, compreendendo fenótipos epiteliais e endothelial anormais da pilha. O reversibility destes resultados marca-os para fora daqueles do PAIZINHO clássico. Além disso, as mudanças vasculares são claramente diferentes daquelas consideradas com ARDS, e esta pode ajudar a desenvolver uma teoria da doença em COVID-19. Os pesquisadores observam aquele, como com imunidade do tumor, “estas observações podem ter as implicações terapêuticas principais, justificando estudos das intervenções adiantadas visadas abrandando ferimento inflamatório do órgão.”

Observação *Important

o medRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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