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ARDS puede no ser el pulmón primario iInjury en COVID-19

El pandémico actual de COVID-19 y la carrera para descubrir las drogas y las vacunas efectivas para contradecir la extensión mortal del coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática han hecho imprescindible entender cómo el virus trabaja en la carrocería para causar enfermedad y muerte.

Actualmente, la mayoría de las fatalidades son probablemente el resultado de ARDS (síndrome de señal de socorro respiratoria agudo), sobre la base de análisis post mortem. Sin embargo, un nuevo estudio italiano publicado en el medRxiv* del servidor de la prueba preliminar muestra en agosto de 2020 que esto puede no ser una explicación adecuada, puesto que ARDS es una diagnosis no específica. En lugar, dicen, la biopsia antes de la muerte del pulmón muestra una “configuración de Covid” del daño de pulmón agudo, que podría conducir el uso de la terapéutica.

Daño de pulmón Ventilación-Asociado y factores vasculares

Los períodos prolongados de la ventilación mecánica hacen muchos factores actuar en el pulmón y las aerovías, incluyendo pulmonía ventilador-asociada, el daño oxidativo debido al oxígeno de alta presión, estupendo-infecciones bacterianas, y la avería del tejido debido al autólisis. Esto debe ser tenida en cuenta al interpretar las conclusión post mortem.

Muchos investigadores han encontrado la presencia de thromboembolism en estos especímenes, que sugiere que el daño endotelial haga una parte en producir estas lesiones. Esto es soportada encontrando pequeña enfermedad del buque, la infiltración del linfocito T alrededor de los vasos sanguíneos, y lesiones endoteliales. Tal constelación de thromboembolism, de actividad excesiva de la coagulación, y de cambios vasculares, es común a ARDS debido a cualquier causa.

Biopsia del pulmón para destapar la patogenesia

El estudio actual se centró en biopsia antes de la muerte del pulmón como medio para ofrecer una mejor comprensión de la patogenesia del daño de pulmón en COVID-19. Además, estas biopsias revelarían la presencia de estupendo-infecciones, y complicaciones no contagiosas, en pacientes en la ventilación mecánica.

El estudio de observación anticipado actual incluyó el examen histológico e immunohistochemical de los especímenes de la biopsia del pulmón. Había 23 pacientes, cuyo 12 y 11 tenían una biopsia realizada en (después de 15 días de inicio del síntoma) la fase temprana (en el plazo de 15 días de inicio del síntoma) y última de COVID-19.

pulmonía de la Temprano-fase COVID-19. H&E (A, B): La estructura parenquimal variable es alterada por hiperplasia de AECII, la ampliación vascular y el espesamiento intersticial. CK7 (G-H): Nódulos variables de la forma de AECII pequeños, agregados y brotes pseudo-papilares. Grade-1 (C, D) y -2 (E-H) configuraciones histológicas Covid-19 fueron definidas por el fragmento de la hiperplasia del AEC II. Demostración in situ de AECII infectada por SARS-CoV-2 (i): las señales (rojas) citoplásmicas se evidencian en las células dispersas reconocidas como AECII por la morfología y la situación. Análisis in situ de la expresión de IL-6 mRNA (l): la señal fuerte se evidencia en AECII disperso. Ph-STAT3 immunohistochemistry (m): señal fuerte demostrada en la mayoría del AECII. TBB3 immunohistochemistry (n): señal fuerte en AECII. Los espacios dilatados intersticial son negativos. Ki67 immunohistochemistry (o): proliferación elevada (del >50%) en AECII. pulmonía de la Tarde-fase Covid-19. CK7 (p): Papá-presentación típica con la cubierta alveolar “lepídica” homogénea por AECII. Reacción fuerte de TBB3 (q) en áreas myofibroblast-ricas. phSTAT3 (r): expresión nuclear difusa en AECII, macrófagos y células stromal. IL-6 mRNA (s)
pulmonía de la Temprano-fase COVID-19. H&E (A, B): La estructura parenquimal variable es alterada por hiperplasia de AECII, la ampliación vascular y el espesamiento intersticial. CK7 (G-H): Nódulos variables de la forma de AECII pequeños, agregados y brotes pseudo-papilares. Grade-1 (C, D) y -2 (E-H) configuraciones histológicas Covid-19 fueron definidas por el fragmento de la hiperplasia del AEC II. Demostración in situ de AECII infectada por SARS-CoV-2 (i): las señales (rojas) citoplásmicas se evidencian en las células dispersas reconocidas como AECII por la morfología y la situación. Análisis in situ de la expresión de IL-6 mRNA (l): la señal fuerte se evidencia en AECII disperso. Ph-STAT3 immunohistochemistry (m): señal fuerte demostrada en la mayoría del AECII. TBB3 immunohistochemistry (n): señal fuerte en AECII. Los espacios dilatados intersticial son negativos. Ki67 immunohistochemistry (o): proliferación elevada (del >50%) en AECII. pulmonía de la Tarde-fase Covid-19. CK7 (p): Papá-presentación típica con la cubierta alveolar “lepídica” homogénea por AECII. Reacción fuerte de TBB3 (q) en áreas myofibroblast-ricas. phSTAT3 (r): expresión nuclear difusa en AECII, macrófagos y células stromal. IL-6 mRNA (s) "in-situ": números crecientes de células positivas. PD-L1 (t): resultados negativos en la mayoría de los vasos sanguíneos.

Enfermedad temprana - la configuración de COVID

Los investigadores encontraron que las biopsias tempranas de la fase tenían daño de pulmón agudo parcheado (ALI), hiperplasia del tipo epitelial alveolar células de II (AECII), y anormalidades vasculares (la formación desordenada de vasos sanguíneos, espesamiento de los capilares alveolares que llevaban a colador-como la configuración, dilató, los venules pulmonares tortuosos y espesados, e infiltración del linfocito T CD4. No había signos de la vasculitis o de la inflamación endotelial. Sin embargo, las membranas hialinas características del daño alveolar difuso (DAD), que es típico de ARDS, estaban ausentes. Esta configuración fue llamada la “configuración de COVID.”

Última configuración de la enfermedad

Las últimas biopsias de la fase mostradas rompieron la estructura alveolar, con el ALI mostrando signos de la organización. La congestión de la configuración vascular era prominente. Había 7 biopsias de 11 que mostraban a CK7+ las células epiteliales dispersas dentro de un tejido altamente celular que comprendía myofibroblasts intersticiales, las células inflamatorias, y los vasos sanguíneos. En solamente un caso era un presente hialino de la membrana.

Proliferación resultando de la infección alveolar

Los estudios usando el hibridación in situ mostraron que las células alveolares fueron infectadas, como se esperaba, puesto que estas células expresan ACE2. Sin embargo, las células infectadas eran menos en áreas más afectadas donde el AECII aparecía proliferar activamente, según lo marcado por la presencia del marcador Ki67. Por otra parte, su proporción era más inferior en áreas relativamente normales de la parenquimia de pulmón. Junto con la falta de marcadores que indican apoptosis, los investigadores sostienen que esto significa que “AECII no mueren el seguir de la infección sino reciben bastante señales proliferativas.” Observaron la presencia inusual de grupos nodulares de AECII activado en COVID-19.

Configuración del No-PAPÁ

Las diferencias importantes entre este retrato y PAPÁ incluyen la ausencia de membranas hialinas, que se forman de la lisis de AECII. Esto indica que la hipoxia considerada en último COVID-19 no está relacionada con la baja alveolar. De hecho, los remiendos extensos de alvéolos normales son prominentes en enfermedad temprana bastante que la fibrosis intersticial dispersa preveída en PAPÁ.

Sin embargo, las biopsias de la tarde-fase mostraron la presencia de fibrosis intersticial, como se ve en COVID-19 post mortem estudian. Los investigadores dicen que esto se podría atribuir al uso de la alta presión fin-expiratoria positiva (PEEP) en estos pacientes crítico enfermos, causando daño alveolar.

Marcadores de la célula de la tolerancia inmune

En la fase temprana, las células del pulmón y las células endoteliales mostraron características llamativas tales como expresión elevada de phosphor-STAT3 (pSTAT3), PD-L1, e IDO-1, a diferencia de muestras de mando. Las últimas moléculas son inhibidores de caminos inmunes inflamatorios. Los altos niveles pSTAT3 en el núcleo de AECII y de células endoteliales, así como de IL-6 en el AECII solamente, podrían indicar que el camino NF-kB/STAT3 está siendo activado no por la reacción antivirus inmune natural mediada vía IL-6, pero por los factores favorable-inflamatorios secretados por la parenquimia de pulmón. PD-L1 también es elevado por el camino de la transmisión de señales que implica IFN-γ, JAK, y el STAT. Típicamente, el tejido pulmonar expresa niveles bajos de IDO-1, excepto la infección posvírica, cuando es probablemente byIFN-γ inducido secretado por los linfocitos activados.

En la fase posterior, ambos marcadores son secretados por un alcance de células, incluyendo el tejido conectador del pulmón y macrófagos, así como AECII. Estas moléculas ejercitan voto negativo en el sistema inmune, e inducen la tolerancia inmune de las células del tumor.

Así, ambas estas moléculas endotelio-secretadas son parte de la reacción del pulmón al daño, sugiriendo que en COVID-19, magnifican la tolerancia inmune causada por la supresión inmune natural dentro del pulmón. No sólo así pues, IDO-1 también modula tono vascular y lo protege contra la hipertensión pulmonar. Su énfasis excesivo en COVID-19 podía ser la causa de la reducción en tono vascular pulmonar y de los buques pulmonares tortuosos dilatados en la pulmonía temprana COVID-19. Ésta podría también ser la razón de la hipoxia que se considera en estos pacientes incluso antes de que la pulmonía llega a ser severa porque causa un aumento en espacio muerto alveolar.

Cambios vasculares

Los vasos sanguíneos anormales son también una parte de cambios del pulmón COVID-19 desde el principio y continúan ser observados hasta el extremo. La mitad de los pacientes de la temprano-fase mostró altas cuentas del linfocito en el lavado broncoalveolar (BAL), reflejando la presencia de linfocitos perivascularios. Esta redistribución de linfocitos al tejido pulmonar podía ser parte de la razón de las cuentas inferiores del linfocito en la sangre periférica considerada en COVID-19 los pacientes, especialmente células CD4. Por otra parte, el apoptosis y el agotamiento cytokine-inducidos del linfocito T son más probables explicar cuentas de células inferiores de T CD8.

En última enfermedad, los niveles del D-dimero eran altos, conectado a la deposición capilar de la fibrina. Los macrófagos alveolares expresaron algunos marcadores moleculares anormales tales como DC-Lamp/CD208, CD206, CD123/IL3AR. Éstos se asemejan a los cambios del monocito vistos cuando están expuesta al pulmón el epitelio, que induce la baja de los cytokines inflamatorios que precipitan la baja no regulada del cytokine.

Implicaciones

Los investigadores señalan que sus conclusión indican un “decorado complejo donde el trastorno severo de la diafonía entre los mecanismos inmunes naturales y adaptantes es accionado por la infección viral.” Inflamatorio y tolerancia-ascendiendo factores son producidos en el pulmón por diversos tipos de la célula. Un desequilibrio entre estos estados puede determinar si el paciente progresa a la enfermedad severa o se recupera.

La configuración de la pulmonía considerada en muchas infecciones tempranas COVID-19 no es el PAPÁ típico encontrado en la autopsia de estos casos. La configuración prominente de Covid del `' fue encontrada en la fase temprana de la enfermedad, comprendiendo fenotipos epiteliales y endoteliales anormales de la célula. La reversibilidad de estas conclusión las marca fuera de los del PAPÁ clásico. Una vez más los cambios vasculares son sin obstrucción diferentes de ésos considerados con ARDS, y éste puede ayudar a desarrollar una teoría de la enfermedad en COVID-19. Los investigadores observan eso, como con inmunidad del tumor, “estas observaciones pueden tener implicaciones terapéuticas importantes, alineando estudios de las intervenciones tempranas dirigidas atenuando daño inflamatorio del órgano.”

Advertencia *Important

el medRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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