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O metabolismo de manipulação da célula cancerosa pode ajudar a combater DIPGs e outros tumores cerebrais

Cada ano, 150 a 300 crianças nos Estados Unidos são diagnosticadas com os tumores intrínsecos difusos das gliomas (DIPGs) do pontine, os agressivos e os letais que crescem profundos dentro do cérebro, para que não há nenhuma cura. Em um estudo financiado pelos institutos de saúde nacionais, os pesquisadores mostraram que as drogas experimentais projectaram abaixar a produção natural do corpo de alfa-ketoglutarate estendida as vidas dos ratos que abrigam tumores de DIPG retardando o crescimento das células cancerosas.

Interessante, igualmente encontraram que isso artificial levantar níveis do alfa-ketoglutarate com genes decausa pode retardar o crescimento de outros tumores cerebrais. Os resultados, publicados na célula cancerosa, eram parte de um estudo de âmbito nacional que explorasse o papel cíclico que o metabolismo da célula cancerosa pode jogar em genes de regulamento do tumor cerebral.

Conduzido por Sriram superior Venneti autor, M.D., o Ph.D., e uma equipe dos pesquisadores na Faculdade de Medicina em Ann Arbor, os tumores estudados da Universidade do Michigan dos pesquisadores primeiramente H3K27M, DIPGs ligaram às mutações em um gene, chamado histone que 3. Histones são cromossomas do carretel das pilhas das proteínas ao redor. Isto ajuda pilhas a comprimir cromossomas longos em núcleos minúsculos e a controlar a actividade de gene. Nenhuns genes que são enterrados nos carretéis não podem ser lidos e são desligados assim.

As pilhas enlatam “epigenètica” ajustam o enrolamento usando um processo conhecido como o methylation para etiquetar quimicamente histones. Para cientistas dos anos soube que os genes do cancro alteram frequentemente o metabolismo dos tumores. Neste estudo, os pesquisadores encontrados não somente que isto pode ser verdadeiro para pacientes com tumores de H3K27M mas também que estas alterações no metabolismo podem ser parte de um laço de feedback que envolve o alfa-ketoglutarate (α-QUILOGRAMA), que mantem epigenètica estes e outros tumores cerebrais em um estado cancerígeno.

As varreduras de cérebro de pacientes de H3K27M mostraram que tiveram uns níveis mais altos de determinados metabolitos do precursor - a saber glicose e glutamina - do que pacientes com tumores cerebrais profundos que não levam as mutações de H3K27M. Então com uma série de experiências detalhadas em ratos e em pilhas em pratos de petri, os pesquisadores encontraram que as mutações de H3K27M induziram as células cancerosas produzir níveis elevados de α-QUILOGRAMA e esta, por sua vez, spurred mais crescimento.

Uns resultados mais adicionais sugeriram que este acontecesse porque α-QUILOGRAMA impediu o methylation dos histones e assim manteve epigenètica os genes que são vitais para as células cancerosas expor e o active. Por exemplo, abaixar os níveis α-QUILOGRAMA com drogas experimentais aumentou o methylation do histone, crescimento retardado da célula cancerosa, e os ratos ajudados que abrigam os tumores de DIPG vivem mais por muito tempo. Ao contrário, viram surpreendentemente oposto aos resultados nos tumores de uma qualidade mais inferior associados com as mutações nos genes da desidrogenase do isocitrate (IDH1), que produzem naturalmente níveis inferiores de α-QUILOGRAMA.

Introduzir genes de H3K237M nos tumores IDH1 retardou o crescimento levantando os níveis do alfa-ketoglutarate que, por sua vez, aumentaram o methylation e giraram genes fora desustentação. Os pesquisadores concluíram aquele que compreendem os detalhes intrincados atrás destes laços de feedback podem ajudar pesquisadores a planejar modos eficazes tratar DIPG e outros tumores cerebrais.

Source:
Journal reference:

Chung, C., et al. (2020) Integrated Metabolic and Epigenomic Reprogramming by H3K27M Mutations in Diffuse Intrinsic Pontine Glioma. Cancer Cell. doi.org/10.1016/j.ccell.2020.07.008.