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L'approche neuve à la demande de règlement de douleur chronique a pu porter le relief

Quelque chose comme un quart de la population du monde souffre de la douleur chronique à un moment de leurs durées. Par opposition à la douleur aiguë - par exemple, la sensation après avoir heurté votre doigt avec un marteau - la douleur chronique peut même ne pas avoir une cause claire, et elle peut persister pour des années ou des vies. Le fardeau de la douleur chronique comprend les dégâts à la santé mentale et matérielle, à la productivité plus faible et à la toxicomanie.

Une étude neuve aboutie par des scientifiques à l'institut de Weizmann de la Science propose une approche originelle à traiter cette affliction, en visant une passerelle principale menant à l'activation des gènes dans les cellules nerveuses périphériques qui jouent un rôle sous beaucoup de formes de la douleur chronique. Les découvertes de cette étude étaient aujourd'hui publié en la Science.

La douleur commence dans les neurones sensoriels - ceux qui réussissent l'information de la peau au système nerveux central. Endommagez à ces neurones, lésion chronique ou la maladie peut entraîner les neurones au « court circuit, » envoyant les messages continus de douleur. Prof. Mike Fainzilber du service biomoléculaire des sciences de l'institut vérifie les molécules qui réglementent les activités biomoléculaires de transmission de messages ayant lieu dans ces cellules nerveuses.

Ces molécules - importins - sont trouvées en chaque cellule, agissant en tant que conduits entre le noyau de cellules et son cytoplasme, faisant la navette des molécules dans et hors du noyau et réglant de ce fait l'accès aux gènes. Ce rôle prend la signification spéciale dans les cellules nerveuses périphériques, avec leurs longs, minces fuselages dans lesquels les messages moléculaires peuvent prendre des heures pour obtenir des terminaisons nerveuses aux noyaux de cellules. Une partie des importins Fainzilber et de son équipe a recensé, par exemple, des messages de relais au sujet des blessures au fuselage de la cellule nerveuse, commençant des mécanismes de réglage.

Pour demander si les importins sont impliqués dans la douleur névropathique continuelle, les chercheurs, aboutis par M. Letizia Marvaldi dans le groupe de Fainzilber, d'abord présenté pour examiner un certain nombre de lignes de souris d'importin-mutant se sont produits par le laboratoire du prof. M. Michael Bader au centre Maximum-Delbruck à Berlin, qui a collaborée à cette recherche. La recherche a été supportée par le Conseil " Recherche " européen.

Les écrans comportementaux sur ces différentes lignes ont indiqué un importin particulier - l'importin alpha-3 - comme seul importin impliquées dans des voies de réglage de douleur. L'équipe a alors recherché à recenser la configuration d'expression du gène liée à la douleur durable en cellules nerveuses périphériques, et voit comment elle a attaché dans l'activité de l'importin alpha-3. Les analyses des différences dans les configurations d'expression entre les neurones normaux et les neurones manquant de l'importin alpha-3 ont dirigé l'attention de M. Marvaldi's à c-Fos, une protéine que l'importin alpha-3 introduit dans le noyau. C-Fos est un facteur de transcription - une molécule qui soulève ou abaisse l'expression de nombreux gènes. D'autres expériences chez les souris ont prouvé que c-Fos s'accumule au noyau en cellules nerveuses périphériques des souris souffrant de la douleur chronique.

Elles ont alors employé les virus spécialisés comme outils pour réduire ou désactiver l'importin alpha-3 ou c-Fos en cellules nerveuses de périphérique de souris. Ces souris ont eu des réactions beaucoup réduites aux situations de douleur chronique que ceux des souris régulières. Davantage de recherche a prouvé que l'importin alpha-3 est dedans tardif critique et douleur chronique. C-Fos est également impliqué dans de premières réactions de douleur, mais il semble écrire le noyau par des autres moyens à ces parties. Ceci propose que cela le blocage de l'activité de l'importin alpha-3 pourrait être particulièrement bien adapté à éviter durer, douleur chronique.

L'équipe de recherche a alors pris leurs découvertes au prochain niveau, demandant comment facilement elles peuvent être traduites à l'application clinique. Elles ont tiré profit d'une base de données spécialisée, le plan de connectivité (CMap) de l'institut grand dans le Massachusetts, qui indique des liens entre les médicaments et les configurations d'expression du gène. Cette base de données leur a permise de recenser environ 30 médicaments existants qui pourraient viser la voie de l'importin alpha-3-c-Fos.

Presque deux-tiers de composés qu'ils ont recensés n'ont pas été précédemment connus pour être associés au soulagement de la douleur. L'équipe a choisi deux - un un médicament cardiotonique et l'autre un antibiotique - et vérifié leur de nouveau chez les souris. En effet, l'injection avec ces composés fournit l'aide des sympt40mes névropathiques de douleur chez les souris.

Les composés que nous avons recensés dans cette recherche de base de données sont un genre de voie rapide - rendez résistant que des médicaments déjà reconnus pour d'autres usages dans les patients peuvent repurposed probablement pour traiter la douleur chronique. Des tests cliniques pourraient être conduits dans un avenir proche, comme ces composés se sont déjà avérés sûrs chez l'homme. »

M. Letizia Marvaldi, chercheur

« Nous sommes maintenant en mesure pour conduire des écrans pour neuf et de meilleures molécules de médicament qui peuvent avec précision viser cette série d'événements dans les neurones sensoriels, » dit Fainzilber. De « telles molécules visées pourraient avoir moins effets secondaires et être moins provoquant une dépendance que des traitements actuels, et elles pourraient fournir des options neuves pour réduire le fardeau de la douleur chronique. »

Participaient également à cette recherche M. Nicolas Panayotis, M. Stefanie Alber, M. Shachar Y. Dagan, M. Nataliya Okladnikov, M. Indrek Koppel, Agostina Di Pizio, chanson de Didi-Andreas, Yarden Tzur, M. Marco Terenzio, M. Ida Rishal et M. Dalia Gordon, tout les institut de Weizmann de service biomoléculaire des sciences des sciences ; M. Franziska Rother du centre Maximum-Delbruck, de Berlin et de l'université de Lübeck, Allemagne ; et prof. M. Enno Hartmann de l'université de Lübeck.

Source:
Journal reference:

Marvaldi, L., et al. (2020) Importin α3 regulates chronic pain pathways in peripheral sensory neurons. Science. doi.org/10.1126/science.aaz5875.