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Il nuovo approccio al trattamento cronico di dolore ha potuto portare il sollievo

Qualcosa come un quarto della popolazione del mondo soffre da dolore cronico ad un certo punto nelle loro vite. Rispetto a dolore acuto - per esempio, la sensibilità dopo avere colpito la vostra barretta con un martello - il dolore cronico può nemmeno avere una chiara causa e può indugiare per anni o vite. Il carico di dolore cronico comprende il danneggiamento di salubrità mentale e fisica, di più scarsa produttività e di tossicodipendenza.

Un nuovo studio piombo dagli scienziati all'istituto di Weizmann di scienza suggerisce un approccio originale a trattare questa afflizione, mirando ad un gateway chiave che piombo all'attivazione dei geni nelle cellule nervose periferiche che svolgono un ruolo in molti moduli di dolore cronico. I risultati di questo studio sono stati pubblicati oggi nella scienza.

Faccia soffrire gli inizio nei neuroni sensoriali - quelli che comunicano le informazioni dall'interfaccia al sistema nervoso centrale. Danneggiamento di questi neuroni, lesione cronica o la malattia può causare i neuroni “al cortocircuito,„ inviando i messaggi continui di dolore. Prof. Mike Fainzilber del dipartimento biomolecolare delle scienze dell'istituto studia le molecole che regolamentano le attività biomolecolari di messaggio che hanno luogo all'interno di queste cellule nervose.

Queste molecole - importins - sono trovate in ogni cella, fungente da condotti fra il nucleo delle cellule ed il suo citoplasma, muoventi le molecole avanti e indietro dentro e fuori del nucleo e gestenti così l'accesso ai geni. Questo ruolo intraprende significato speciale nelle cellule nervose periferiche, con i loro organismi lunghi e sottili in cui i messaggi molecolari possono richiedere le ore per ottenere dalle terminazioni nervose ai nuclei delle cellule. Alcuno dei importins Fainzilber e del suo gruppo ha identificato, per esempio, i messaggi di relè circa la lesione all'organismo delle cellule nervose, iniziante i meccanismi della riparazione.

Per chiedere se i importins sono compresi nel dolore neuropatico cronico, i ricercatori, piombo dal Dott. Letizia Marvaldi nel gruppo di Fainzilber, in primo luogo precisato per schermare una serie di righe del mouse del importin-mutante hanno generato dal laboratorio di prof. il Dott. Michael Bader al centro Massimo-Delbruck a Berlino, che ha collaborato a questa ricerca. La ricerca è stata supportata dal consiglio della ricerca europeo.

Gli schermi comportamentistici su queste righe differenti hanno rivelato un importin particolare - importin alpha-3 - come il solo importin implicate nelle vie gestenti di dolore. Il gruppo poi ha cercato di identificare il reticolo di espressione genica connesso con dolore duraturo in cellule nervose periferiche e vede come ha legato in attività di importin alpha-3. Le analisi delle differenze nei reticoli di espressione fra i neuroni normali ed i neuroni che mancano del importin alpha-3 hanno diretto l'attenzione del Dott. Marvaldi ac-Fos, una proteina che il importin alpha-3 introduce nel nucleo. C-Fos è un fattore di trascrizione - una molecola che solleva o abbassa l'espressione di numerosi geni. Ulteriori esperimenti in mouse hanno indicato che c-Fos si accumula nel nucleo in cellule nervose periferiche dei mouse che soffrono dal dolore cronico.

Poi hanno usato i virus specializzati come strumenti per diminuire o rendere non valido il importin alpha-3 o c-Fos in cellule nervose dell'unità periferica del mouse. Questi mouse molto avevano diminuito le risposte alle situazioni croniche di dolore che quelli dei mouse regolari. Ulteriore ricerca ha indicato che il importin alpha-3 è dentro dolore recente e cronico critico. C-Fos egualmente è compreso nelle risposte più iniziali di dolore, ma sembra fornire il nucleo attraverso altri mezzi in quelle fasi precedenti. Ciò suggerisce che bloccare l'attività di importin alpha-3 potrebbe essere particolarmente ben adattato ad impedire durare, dolore cronico.

Il gruppo di ricerca poi ha catturato i loro risultati al livello seguente, chiedente quanto possono essere tradotti facilmente all'applicazione clinica. Hanno approfittato di un database specializzato, la mappa della connettività (CMap) dal vasto istituto in Massachusetts, che rivela le connessioni fra le droghe ed i reticoli di espressione genica. Questo database ha permesso loro di identificare intorno 30 droghe attuali che potrebbero mirare alla via di importin alpha-3-c-Fos.

Quasi due terzi dei composti che hanno identificato precedentemente non sono stati conosciuti per essere associati con sollievo di dolore. Il gruppo ha scelto due - uno una droga cardiotonica e l'altro un antibiotico - e provato loro ancora in mouse. Effettivamente, l'iniezione con questi composti fornisce il sollievo dei sintomi neuropatici di dolore in mouse.

I composti che abbiamo identificato in questa ricerca di database sono un genere di via accelerata - rinforzi che le droghe già approvate per altri usi in pazienti possono probabilmente essere repurposed per trattare il dolore cronico. I test clinici potrebbero essere condotti nell'immediato futuro, come questi composti già sono stati indicati per essere sicuri in esseri umani.„

Dott. Letizia Marvaldi, ricercatore

“Siamo ora in una posizione per condurre gli schermi per nuovo e migliori molecole della droga che possono mirare precisamente a questa catena degli eventi nei neuroni sensoriali,„ dice Fainzilber. “Tali molecole mirate a potrebbero avere meno effetti secondari ed essere meno inducenti al vizio che i trattamenti correnti e potrebbero fornire le nuove opzioni per la diminuzione del carico di dolore cronico.„

Egualmente stava partecipando a questa ricerca il Dott. Nicolas Panayotis, il Dott. Stefanie Alber, il Dott. Shachar Y. Dagan, il Dott. Nataliya Okladnikov, il Dott. Indrek Koppel, Agostina Di Pizio, canzone di Didi-Andreas, Yarden Tzur, il Dott. Marco Terenzio, il Dott. Ida Rishal ed il Dott. Dalia Gordon, tutto istituto di Weizmann del dipartimento biomolecolare di scienze di scienze; Dott. Franziska Rother del centro Massimo-Delbruck, di Berlino e dell'università di Lübeck, Germania; e prof. Dott. Enno Hartmann dell'università di Lübeck.

Source:
Journal reference:

Marvaldi, L., et al. (2020) Importin α3 regulates chronic pain pathways in peripheral sensory neurons. Science. doi.org/10.1126/science.aaz5875.