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A aproximação nova ao tratamento crônico da dor podia trazer o relevo

Algo como um quarto da população de mundo sofre da dor crônica a dada altura de suas vidas. Ao contrário da dor aguda - por exemplo, o sentimento após ter batido seu dedo com um martelo - a dor crônica pode nem sequer ter uma causa clara, e pode atrasar-se para anos ou vidas. A carga da dor crônica inclui dano à saúde mental e física, a uma mais baixa produtividade e a uma toxicodependência.

Um estudo novo conduzido por cientistas no instituto de Weizmann da ciência sugere uma aproximação original a tratar esta aflição, visando um Gateway chave que conduz à activação dos genes nas pilhas de nervo periféricas que jogam um papel em muitos formulários da dor crônica. Os resultados deste estudo foram publicados hoje na ciência.

A dor começa nos neurônios sensoriais - aqueles que passam a informação da pele ao sistema nervoso central. Danifique a estes neurônios, ferimento crônico ou a doença pode causar os neurônios “procura um caminho mais curto,” enviando mensagens contínuas da dor. O prof. Mike Fainzilber do departamento biomolecular das ciências do instituto investiga as moléculas que regulam as actividades biomoleculares da mensagem que ocorrem dentro destas pilhas de nervo.

Estas moléculas - importins - são encontradas em cada pilha, actuando como canalizações entre o núcleo de pilha e seu citoplasma, shuttling moléculas dentro e fora do núcleo e controlando assim o acesso aos genes. Este papel toma no significado especial nas pilhas de nervo periféricas, com seus corpos longos, finos em que as mensagens moleculars podem tomar horas para obter dos términos de nervo aos núcleos de pilha. Alguma dos importins Fainzilber e de sua equipe identificou, por exemplo, mensagens de relé sobre ferimento ao corpo da pilha de nervo, iniciando mecanismos do reparo.

Para perguntar se os importins estão envolvidos na dor neuropathic crônica, os pesquisadores, conduzidos pelo Dr. Letizia Marvaldi no grupo de Fainzilber, expor primeiramente para seleccionar um número de linhas do rato do importin-mutante geraram pelo laboratório do prof. Dr. Michael Bader no centro Máximo-Delbruck em Berlim, que colaborou nesta pesquisa. A pesquisa foi apoiada pelo Conselho de Pesquisa europeu.

As telas comportáveis nestas linhas diferentes revelaram um importin particular - importin alpha-3 - como o único importin implicadas em caminhos de controlo da dor. A equipe procurou então identificar o teste padrão da expressão genética associado com a dor duradouro em pilhas de nervo periféricas, e vê como amarrou na actividade do importin alpha-3. As análises das diferenças nos testes padrões da expressão entre os neurônios normais e os neurônios que faltam o importin alpha-3 dirigiram a atenção do Dr. Marvaldi a c-Fos, uma proteína que o importin alpha-3 trouxesse no núcleo. O c-Fos é um factor da transcrição - uma molécula que levante ou abaixe a expressão de genes numerosos. Umas experiências mais adicionais nos ratos mostraram que o c-Fos acumula no núcleo em pilhas de nervo periféricas dos ratos que sofrem da dor crônica.

Usaram então vírus especializados como ferramentas para reduzir ou desabilitar o importin alpha-3 ou c-Fos em pilhas de nervo periféricas do rato. Estes ratos tinham reduzido muito respostas às situações crônicas da dor do que aquelas de ratos regulares. Uma pesquisa mais adicional mostrou que o importin alpha-3 é dentro dor atrasada e crônica crítica. O c-Fos é envolvido igualmente em umas respostas mais adiantadas da dor, mas parece incorporar o núcleo por outros meios naquelas fases mais adiantadas. Isto sugere que isso obstruir a actividade do importin alpha-3 possa especialmente bem-ser serida a impedir a duração, dor crônica.

A equipa de investigação tomou então seus resultados ao nível seguinte, perguntando como facilmente podem ser traduzidos à aplicação clínica. Aproveitaram-se de uma base de dados especializada, o mapa da conectividade (CMap) do instituto largo em Massachusetts, que revela conexões entre drogas e testes padrões da expressão genética. Esta base de dados permitiu-os de identificar ao redor 30 drogas existentes que puderam visar o caminho do importin alpha-3-c-Fos.

Quase dois terços dos compostos que identificaram não foram sabidos previamente para ser associados com o alívio das dores. A equipe escolheu dois - um uma droga cardiotónica e o outro um antibiótico - e testado lhes outra vez nos ratos. Certamente, a injecção com estes compostos fornece o relevo de sintomas neuropathic da dor nos ratos.

Os compostos que nós identificamos nesta pesquisa na base de dados são um tipo da via rápida - impermeabilize que as drogas já aprovadas para outros usos nos pacientes podem provavelmente ser repurposed para tratar a dor crônica. Os ensaios clínicos poderiam ser conduzidos em um futuro próximo, como estes compostos têm sido mostrados já para ser seguros nos seres humanos.”

Dr. Letizia Marvaldi, pesquisador

“Nós estamos agora em uma posição para conduzir telas para novo e as melhores moléculas da droga que podem precisamente visar esta corrente de eventos nos neurônios sensoriais,” diz Fainzilber. “Tais moléculas visadas puderam ter menos efeitos secundários e ser menos aditivas do que tratamentos actuais, e poderiam fornecer opções novas para reduzir a carga da dor crônica.”

Igualmente estava participando nesta pesquisa o Dr. Nicolas Panayotis, Dr. Stefanie Alber, Dr. Shachar Y. Dagan, Dr. Nataliya Okladnikov, Dr. Indrek Koppel, Agostina Di Pizio, canção de Didi-Andreas, Yarden Tzur, Dr. Marco Terenzio, Dr. IDA Rishal e Dr. Dalia Gordon, todo o instituto de Weizmann do departamento biomolecular das ciências das ciências; Dr. Franziska Rother do centro Máximo-Delbruck, de Berlim e da universidade de Lübeck, Alemanha; e prof. Dr. Enno Hartmann da universidade de Lübeck.

Source:
Journal reference:

Marvaldi, L., et al. (2020) Importin α3 regulates chronic pain pathways in peripheral sensory neurons. Science. doi.org/10.1126/science.aaz5875.