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La nueva aproximación al tratamiento crónico del dolor podía traer relevo

Algo como un cuarto de la población de mundo sufre de dolor crónico en algún momento de sus vidas. En comparación con dolor agudo - por ejemplo, la sensación después de pegar su dedo con un martillo - el dolor crónico puede ni siquiera tener una causa sin obstrucción, y puede retrasarse por años o cursos de la vida. La carga del dolor crónico incluye daño a la salud mental y física, a una productividad más baja y a la drogadicción.

Un nuevo estudio llevado por los científicos en el instituto de Weizmann de la ciencia sugiere una aproximación original a tratar esta aflicción, apuntando un Gateway dominante que lleva a la activación de genes en las células nerviosas periféricas que desempeñan un papel en muchas formas del dolor crónico. Las conclusión de este estudio fueron publicadas hoy en ciencia.

El dolor comienza en las neuronas sensoriales - las que pasen la información de la piel al sistema nervioso central. Dañe a estas neuronas, daño crónico o la enfermedad puede causar las neuronas al “cortocircuito,” enviando mensajes contínuos del dolor. Profesor Mike Fainzilber del departamento biomolecular de las ciencias del instituto investiga las moléculas que regulan las actividades biomoleculares de la mensajería que ocurren dentro de estas células nerviosas.

Estas moléculas - importins - se encuentran en cada célula, actuando como tuberías entre el núcleo de célula y su citoplasma, yendo y las moléculas dentro y fuera del núcleo y controlando así el acceso a los genes. Este papel adquiere la significación especial en las células nerviosas periféricas, con sus carrocerías largas, finas en las cuales los mensajes moleculares puedan tardar horas para conseguir de las terminaciones nerviosas a los núcleos de célula. Algo de los importins Fainzilber y de sus personas han determinado, por ejemplo, mensajes de relevo sobre daño a la carrocería de la célula nerviosa, iniciando mecanismos de la reparación.

Para preguntar si los importins están implicados en dolor neuropático crónico, los investigadores, llevados por el Dr. Letizia Marvaldi en el grupo de Fainzilber, primero establecido para revisar varias líneas del ratón del importin-mutante generaron por el laboratorio del profesor el Dr. Michael Bader en el centro Máximo-Delbruck en Berlín, que colaboró en esta investigación. La investigación fue soportada por el Consejo de Investigación europeo.

Las pantallas del comportamiento en estas diversas líneas revelaron un importin determinado - importin alpha-3 - como el único importin implicadas en caminos del dolor que controlaban. Las personas entonces intentaron determinar la configuración de la expresión génica asociada a dolor duradero en células nerviosas periféricas, y ven cómo ató en actividad del importin alpha-3. Los análisis de diferencias en las configuraciones de la expresión entre las neuronas normales y las neuronas que faltaban el importin alpha-3 dirigieron la atención del Dr. Marvaldi a c-Fos, una proteína que el importin alpha-3 trae en el núcleo. El c-Fos es un factor de la transcripción - una molécula que aumente o baje la expresión de genes numerosos. Otros experimentos en ratones mostraron que el c-Fos acumula en el núcleo en células nerviosas periféricas de los ratones que sufren de dolor crónico.

Entonces utilizaron virus especializados como herramientas para reducir o para incapacitar el importin alpha-3 o c-Fos en células nerviosas periféricas del ratón. Estos ratones habían reducido mucho reacciones a las situaciones crónicas del dolor que los de ratones regulares. La investigación adicional mostró que el importin alpha-3 es hacia adentro dolor último y crónico crítico. El c-Fos también está implicado en reacciones anteriores del dolor, pero parece incorporar el núcleo por otros medios en esos primeros tiempos. Esto sugiere que eso cegar actividad del importin alpha-3 pudiera estar especialmente bien adaptado a prevenir la duración, dolor crónico.

El equipo de investigación entonces llevó sus conclusión el nivel siguiente, preguntando cómo pueden ser traducidas fácilmente al uso clínico. Se aprovecharon de una base de datos especializada, el mapa de la conectividad (CMap) del instituto amplio en Massachusetts, que revela conexiones entre las drogas y las configuraciones de la expresión génica. Esta base de datos les permitió determinar alrededor 30 drogas existentes que pudieron apuntar el camino del importin alpha-3-c-Fos.

Casi dos tercios de composiciones que determinaron no eran sabidos previamente para ser asociados a alivio del dolor. Las personas eligieron dos - uno una droga cardiotónica y el otro un antibiótico - y probado les otra vez en ratones. De hecho, la inyección con estas composiciones ofrece el relevo de los síntomas neuropáticos del dolor en ratones.

Las composiciones que determinamos en esta búsqueda en la base de datos son una clase de agilización - impermeabilice que las drogas aprobadas ya para otras aplicaciones en pacientes se pueden repurposed probablemente para tratar dolor crónico. Las juicios clínicas se podrían conducto en un futuro próximo, como estas composiciones se han mostrado ya para ser seguras en seres humanos.”

El Dr. Letizia Marvaldi, investigador

“Ahora estamos en una posición para conducto las pantallas para nuevo y mejores moléculas de la droga que pueden apuntar exacto esta cadena de acciones en las neuronas sensoriales,” dice Fainzilber. “Tales moléculas apuntadas pudieron tener menos efectos secundarios y ser menos adictivas que tratamientos actuales, y podrían ofrecer las nuevas opciones para reducir la carga del dolor crónico.”

También participaba en esta investigación el Dr. Nicolás Panayotis, el Dr. Stefanie Alber, el Dr. Shachar Y. Dagan, el Dr. Nataliya Okladnikov, el Dr. Indrek Koppel, Agostina Di Pizio, canción de Didi-Andreas, Yarden Tzur, el Dr. Marco Terenzio, el Dr. Ida Rishal y el Dr. Dalia Gordon, todo el instituto de Weizmann del departamento biomolecular de las ciencias de las ciencias; El Dr. Franziska Rother del centro Máximo-Delbruck, de Berlín y de la universidad de Lübeck, Alemania; y profesor el Dr. Enno Hartmann de la universidad de Lübeck.

Source:
Journal reference:

Marvaldi, L., et al. (2020) Importin α3 regulates chronic pain pathways in peripheral sensory neurons. Science. doi.org/10.1126/science.aaz5875.