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L'étude montre pourquoi certaines personnes génétiquement prédisposées ne développent pas la cardiopathie

La durée peut changer spectaculaire quand quelqu'un apprend qu'elles sont génétiquement prédisposées à une maladie, telle qu'une hypercholestérolémie familiale appelée de condition, où un gène muté peut mener au cholestérol élevé et au risque accru pour une crise cardiaque prématurée.

Mais ces genres de prévisions de la maladie sont compliqués : pas chacun qui transporte de telles variantes à haut risque de gène unique développe la maladie.

Maintenant, les chercheurs à l'institut grand du MIT et du Harvard, le Massachusetts General Hospital (MGH), et la Faculté de Médecine de Harvard, en partenariat avec la recherche d'IBM et la couleur de compagnie de technologie de santé, ont découvert une raison possible pour laquelle.

Ils ont étudié des caractéristiques génétiques et cliniques de plus de 80.000 personnes et ont constaté que le mouvement propre génétique d'une personne influence non seulement le risque de maladie cardiaque dans des variantes transportantes de gène d'hypercholestérolémie familiale de gens, mais également les risques du cancer du sein et du cancer colorectal dans les personnes avec les variantes à haut risque de gène unique qui les prédisposent à ces maladies.

D'ailleurs, l'équipe a découvert cela pour certains avec ces variantes à haut risque de gène unique, ayant une rayure polygénique inférieure--ce qui représente les petites cotisations de beaucoup de variants génétiques courants pour la maladie écartée dans tout le génome--a pu abaisser leur risque de la maladie, le porter plus près de la moyenne de population.

Ces découvertes, publiées dans des transmissions de nature, ont biologique et des implications cliniques. Ils aident à expliquer pourquoi certains les personnes génétiquement prédisposées ne développent pas la maladie, et proposent également que les voies à interprètent plus exactement le risque génétique des patients de la maladie.

Éventuellement, l'analyse de cette étude a pu guider une prise de décision et un conseil génétique plus au courant dans la pratique clinique -- par exemple, à recensez plus exactement les patients qui devraient subir des examens critiques plus fréquents de la maladie.

Les patients et les cliniciens supposent souvent que cela avoir une variante à haut risque effectue éventuellement à obtention de la maladie presqu'inévitable, mais un sous-ensemble important continuent réellement pour vivre leurs durées normalement. »

Akl Fahed, auteur d'étude Co-Premiers et camarade de cardiologie, Massachusetts General Hospital

et un boursier post-doctoral dans le programme grand en génétique médicale et de population (MPG).

« L'approche traditionnelle est de se concentrer sur une mutation unique de paire de bases liée à la maladie, mais il y a 3 milliards de paires de bases dans le génome. Ainsi nous avons demandé si le reste de votre génome peut aider à expliquer les taux de maladie différents que nous voyons dans ces patients, et la réponse était un oui clair. »

Minxian Wang du grand et Julian Homburger de couleur étaient les autres premiers co-auteurs de l'étude.

Pouvoir polygénique

L'étude concentrée sur les trois maladies : hypercholestérolémie familiale, où les variantes de gène unique évitent le fuselage du cholestérol de disculpation de la circulation sanguine, élevant le risque de cardiopathie ; Syndrome de Lynch, où un erreur en gènes de réparation de l'ADN mène souvent au cancer colorectal ; et cancer du sein héréditaire, provoqué par des défectuosités dans les gènes BRCA1 ou BRCA2.

La plupart des personnes et familles avec ces variantes à haut risque restent inconscientes de leur risque congénital, et elles ne peuvent pas être sûrement recensées par des antécédents familiaux ou d'autres facteurs de risque (détaillés dans une publication d'accouplement).

Les chercheurs ont analysé l'information génétique et clinique de 80.298 personnes -- y compris 61.664 participants BRITANNIQUES de Biobank et 19.264 femmes a déterminé des variantes à haut risque de cancer du sein par couleur.

Ils ont recherché des gens avec une variante à haut risque particulière, ont prévu leur rayure polygénique pour la maladie, et ont puis vérifié si la personne développait la maladie ou pas par leurs dossiers médicaux.

« Dans l'essai de faire ces genres d'études dans le passé, il y avait deux barrages principaux, » a dit auteur Amit supérieur V. Khera, un médecin-scientifique aboutissant un organisme de recherche au centre pour le médicament génomique à MGH et au directeur associé du MPG grand.

« Vous avez eu besoin des ensembles de données très grands des participants avec et sans des variantes à haut risque, et vous les rayures polygéniques de haute qualité nécessaires avez prévu dans ces gens pour mesurer leur mouvement propre génétique. La communauté de génétique commence seulement maintenant à avoir accès à ces outils principaux. »

L'équipe a trouvé cela pour un petit sous-ensemble de gens avec un gène unique à haut risque, ou le « monogenic, » variante pour la maladie, une rayure polygénique élevée plus que doublé leur risque de maladie général, d'une moyenne prévue de 35 à 41 pour cent jusqu'à 80 pour cent.

Par exemple, les chercheurs ont estimé le risque d'une personne de développer la cardiopathie par l'âge de 75 et ont analysé le choc de leurs variantes monogenic et mouvement propre polygénique, et ont calculé des risques aussi inférieurs que 17 pour cent dans ceux avec une variante à haut risque mais les rayures polygéniques inférieures. Mais ceux avec une variante à haut risque et une rayure polygénique élevée ont eu un risque de maladie aussi élevé que 78 pour cent.

Ce gradient de risque pour ceux avec des variantes à haut risque s'est échelonné de 13 à 76 pour cent dans le cancer du sein et 11 à 80 pour cent dans le cancer colorectal. Mais dans chacune des trois maladies, un mouvement propre polygénique favorable a abaissé le risque de maladie, le portant plus près de cela d'une personne ordinaire sans variante à haut risque.

« Les changements du risque heurtent, » Khera ont noté. « Pour le cancer du sein, si un risque pour la femme est 13 pour cent ou 76 pour cent peuvent être très importants en termes de s'il choisisse d'obtenir une mastectomie ou de subir l'examen critique fréquent par l'intermédiaire de la représentation.

En outre, pour le syndrome de Lynch, une évaluation du risque plus précise a pu assimilé être un facteur décisif pour retirer le côlon entièrement ou des coloscopies fréquentes d'examen critique. »

Ces découvertes sont compatibles avec des études précédentes, y compris une qui se sont concentrées sur une grande cohorte des personnes avec des variantes à haut risque pour le cancer du sein, et des des autres qui ont analysé des traits complexes, tels que la hauteur ou les taux de cholestérol, dans les patients dans un système de santé.

Plus récent, un état indépendant des chercheurs grands a également étendu cet effet entre le risque polygénique et monogenic aux traits de sang et les maladies -- indiquant que le concept s'applique en travers des conditions humaines.

Outils pour l'évaluation de génome

Cette étude fournit également la fondation scientifique pour une approche neuve pour évaluer le risque de maladie, où représentant le mouvement propre génétique augmente l'exactitude de l'évaluation de risque, même pour ceux avec une variante à haut risque.

Au delà des facteurs génétiques, les chercheurs planification pour établir des modèles représentant les facteurs non-génétiques complémentaires qui sont également associés au risque de maladie.

« Nous avons étudié l'effet de monogenic et risque de maladie polygénique, » Fahed a dit. « Mais la génétique est seulement une partie de l'histoire.

Pour la cardiopathie, le risque concerne d'autres facteurs comme des risques de pression sanguine et de mode de vie tels que le fumage. Il est important de représenter ces derniers aussi bien et de développer les modèles plus entièrement intégrés de risque. »

Car les rayures et les modèles de risque de maladie polygéniques transforment leur voie en pratique médicale courante, les chercheurs disent que ces outils cliniques puissants peuvent autoriser des patients pour comprendre mieux, prévoient, et évitent la maladie utilisant l'information génétique -- une idée que Khera met en application déjà dans la clinique génomique préventive de MGH, qu'il Co-a fondée.

Cette chute, la clinique commencera à offrir un test clinique développé par la couleur qui évalue le risque monogenic et polygénique pour la cardiopathie.

« Nous sommes captivés pour pouvoir offrir l'évaluation de pointe de risque génétique à nos patients dans les mois à venir. Une de nos prochaines opérations est d'instruire des médecins et des patients sur des types plus avancés de facteurs prédictifs de risque génétique, tels que les rayures polygéniques, » Khera a dit.

« Mais il y a également travail important à faire pour valider davantage les modèles de risque génétique intégrés dans les populations complémentaires.

La capacité de classifier sûrement des variantes monogenic comme haut risque et de stratifier la population utilisant les rayures polygéniques est plus élevée dans les gens de l'ascendance européenne que d'autres groupes, juste parce que c'est d'où la majeure partie de nos caractéristiques de formation vient.

Ainsi, nous devons diversifier des ensembles de données et améliorer les modèles de sorte qu'elles fonctionnent bien pour des gens de différentes ascendances, s'assurant que la stratification du risque génomique bénéficie chacun. »

Source:
Journal reference:

Fahed, A. C., et al. (2020) Polygenic background modifies penetrance of monogenic variants for tier 1 genomic conditions. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-020-17374-3.