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Lo studio mostra perché le persone geneticamente propense sicure non sviluppano la malattia di cuore

La vita può cambiare drammaticamente quando qualcuno impara che geneticamente sono predisposte ad una malattia, quale una circostanza chiamata ipercolesterolemia familiare, dove un gene mutato può piombo a colesterolo elevato ed al rischio aumentato per un attacco di cuore prematuro.

Ma questi generi di previsioni di malattia sono complicati: non ognuno che porta tali varianti ad alto rischio del unico gene sviluppa la malattia.

Ora, i ricercatori al vasto istituto del MIT e di Harvard, il policlinico di Massachusetts (MGH) e la facoltà di medicina di Harvard, in società con la ricerca di IBM ed il colore di società della tecnologia di salubrità, hanno scoperto una ragione per la quale possibile.

Hanno studiato i dati genetici e clinici da più di 80,000 persone ed hanno trovato che lo sfondo genetico di una persona influenza non solo il rischio di malattia di cuore nella gente che porta le varianti familiari del gene di ipercolesterolemia, ma anche i rischi di cancro al seno e di cancro colorettale in persone con le varianti ad alto rischio del unico gene che le predispongono a queste malattie.

Inoltre, il gruppo ha scoperto quello per qualche gente con queste varianti ad alto rischio del unico gene, avendo un punteggio poligenico basso--quale rappresenta i piccoli contributi da molte varianti genetiche comuni per la malattia sparsa in tutto il genoma--ha potuto ridurre il loro rischio di malattia, portarlo più vicino alla media della popolazione.

Questi risultati, pubblicati nelle comunicazioni della natura, hanno sia implicazioni biologiche che cliniche. Contribuiscono a spiegare perché alcune persone geneticamente propense non sviluppano la malattia ed egualmente che suggeriscono che i modi a interpretino più esattamente il rischio genetico dei pazienti di malattia.

Finalmente, la comprensione da questo studio ha potuto guidare il processo decisionale più informato ed il consiglio genetico nella pratica clinica -- per esempio, a identifichi più esattamente i pazienti che dovrebbero subire le selezioni più frequenti di malattia.

I pazienti ed i clinici presuppongono spesso che quello avere una variante ad alto rischio rende finalmente ottenere la malattia quasi inevitabile, ma un sottoinsieme importante realmente continua a vivere normalmente le loro vite.„

Akl Fahed, autore di studio Co-Primi e collega di cardiologia, policlinico di Massachusetts

e un collega postdottorale nel vasto programma in medico e genetica di popolazione (MPG).

“L'approccio tradizionale è di mettere a fuoco su una singola mutazione della coppia di basi collegata alla malattia, ma ci sono 3 miliardo coppie di basi nel genoma. Così abbiamo chiesto se il resto del vostro genoma può contribuire a spiegare le tariffe differenti della malattia che vediamo in questi pazienti e la risposta era un chiaro sì.„

Minxian Wang del vasto e Julian Homburger di colore erano gli altri primi co-author dello studio.

Potenza poligenica

Lo studio messo a fuoco su tre malattie: ipercolesterolemia familiare, dove le varianti del unico gene impediscono l'organismo il colesterolo di schiarimento dalla circolazione sanguigna, elevante rischio della malattia di cuore; Sindrome di Lynch, dove una faglia nei geni della DNA-riparazione piombo spesso a cancro colorettale; e cancro al seno ereditario, causato dai difetti nei geni BRCA1 o BRCA2.

La maggior parte di persona e delle famiglie con queste varianti ad alto rischio rimangono ignare del loro rischio innato e non possono essere identificate attendibilmente con storia della famiglia o altri fattori di rischio (dettagliati in una pubblicazione del tambuccio).

I ricercatori hanno analizzato le informazioni genetiche e cliniche da 80.298 persone -- compreso 61.664 partecipanti BRITANNICI del Biobank e 19.264 donne ha provato a varianti ad alto rischio del cancro al seno da colore.

Hanno cercato la gente con una variante ad alto rischio particolare, hanno calcolato il loro punteggio poligenico per la malattia e poi hanno accertato di se la persona sviluppasse la malattia o non attraverso le loro cartelle sanitarie.

“Nella prova di fare questi generi di studi nel passato, c'erano due barriere principali,„ ha detto l'autore Amit senior V. Khera, uno medico-scienziato che piombo un gruppo di ricerca nel centro per medicina genomica a MGH ed in direttore associato di vasto MPG.

“Avete avuto bisogno di gruppi di dati molto grandi dei partecipanti con e senza le varianti ad alto rischio e punteggi poligenici di alta qualità necessari avete calcolato in questa gente per quantificare il loro sfondo genetico. La comunità della genetica ora sta cominciando soltanto ad avere accesso a questi strumenti chiave.„

Il gruppo ha trovato quello per un piccolo sottoinsieme della gente con un unico gene ad alto rischio, o “il monogenic,„ variante per la malattia, un alto punteggio poligenico più di quanto raddoppiato il loro rischio globale di malattia, da una media stimata di 35 - 41 per cento fino a 80 per cento.

Per esempio, i ricercatori hanno stimato il rischio di una persona di sviluppare la malattia di cuore dall'età di 75 ed hanno analizzato l'impatto delle loro varianti monogenic e sfondo poligenico ed hanno computato i rischi bassi quanto 17 per cento in quelli con una variante ad alto rischio ma i punteggi poligenici bassi. Ma quelli con una variante ad alto rischio e un alto punteggio poligenico hanno avuti un rischio di malattia su quanto 78 per cento.

Questo gradiente di rischio per quelli con le varianti ad alto rischio ha variato da 13 a 76 per cento nel cancro al seno e 11 - 80 per cento nel cancro colorettale. Ma in tutte e tre le malattie, uno sfondo poligenico favorevole ha ridotto il rischio di malattia, portante lo più vicino a quello di una persona media senza la variante ad alto rischio.

“I cambiamenti nel rischio direzione,„ Khera hanno notato. “Per cancro al seno, se il rischio di una donna è 13 per cento o 76 per cento possono essere molto importanti in termini di se sceglie di ottenere una mastetomia o di subire la frequente selezione via la rappresentazione.

Inoltre, per la sindrome di Lynch, un preventivo più preciso di rischio ha potuto similmente essere un fattore decidente per l'eliminazione il colon interamente o di frequenti colonoscopie della selezione.„

Questi risultati sono coerenti con gli studi precedenti, compreso uno che ha messo a fuoco su un grande gruppo delle persone con le varianti ad alto rischio per cancro al seno ed un altro che abbiano analizzato i tratti complessi, quali altezza o i livelli di colesterolo, in pazienti in un sistema sanitario.

Più recentemente, un rapporto separato dai vasti ricercatori egualmente ha esteso questa interazione fra il rischio poligenico e monogenic per i tratti di sangue e le malattie -- indicando che il concetto è applicabile attraverso le circostanze umane.

Strumenti per l'interpretazione del genoma

Questo studio egualmente fornisce le fondamenta scientifiche per un nuovo approccio per la valutazione del rischio di malattia, dove rappresentando lo sfondo genetico aumenta l'accuratezza della valutazione di rischio, anche per quelle con una variante ad alto rischio.

Oltre i fattori genetici, i ricercatori pianificazione sviluppare i modelli che rappresentano i fattori non genetici supplementari che egualmente sono associati con il rischio di malattia.

“Abbiamo studiato l'interazione di monogenic e rischio poligenico di malattia,„ Fahed ha detto. “Ma la genetica fa parte soltanto della storia.

Per la malattia di cuore, il rischio comprende altri fattori come i rischi di stile di vita e di pressione sanguigna come fumo. È importante rappresentare questi pure e sviluppare i modelli di rischio più completamente integrati.„

Poichè i punteggi ed i modelli di rischio poligenici di malattia trasformano il loro modo pratica medica sistematica, i ricercatori dicono che questi strumenti clinici potenti possono autorizzare i pazienti per capire meglio, predicono e che impediscono la malattia facendo uso di informazioni genetiche -- un'idea che Khera già sta applicando nella clinica preventiva della genomica di MGH, che co-ha fondato.

Questa caduta, la clinica comincerà ad offrire una prova clinica sviluppata da colore che valuta sia il rischio monogenic che poligenico per la malattia di cuore.

“Siamo entusiasmati per potere offrire la valutazione del rischio genetica avanzata ai nostri pazienti nei prossimi mesi. Uno dei nostri punti seguenti è di istruire medici e pazienti sui tipi più avanzati di preannunciatori genetici di rischio, quali i punteggi poligenici,„ Khera ha detto.

“Ma c'è egualmente lavoro importante da fare più ulteriormente per convalidare i modelli di rischio genetici integrati in popolazioni supplementari.

La capacità di classificare attendibilmente le varianti monogenic come ad alto rischio e di stratificare la popolazione facendo uso dei punteggi poligenici è più alta nella gente dell'ascendenza europea che altri gruppi, solo perché quello è da dove la maggior parte dei nostri dati di addestramento viene.

Così, dobbiamo differenziare i gruppi di dati e migliorare i modelli in modo che funzionino bene per la gente dalle ascendenze differenti, assicurandoci che la stratificazione genomica di rischio avvantaggi ognuno.„

Source:
Journal reference:

Fahed, A. C., et al. (2020) Polygenic background modifies penetrance of monogenic variants for tier 1 genomic conditions. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-020-17374-3.