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O estudo mostra porque determinados indivíduos genetically predispor não desenvolvem a doença cardíaca

A vida pode mudar dramàtica quando alguém aprende que estão predispor genetically a uma doença, tal como uma circunstância chamada hypercholesterolemia familiar, onde um gene transformado pode conduzir ao colesterol elevado e ao risco aumentado para um cardíaco de ataque prematuro.

Mas estes tipos de previsões da doença são complicados: não todos que leva tais variações de alto risco do único-gene desenvolve a doença.

Agora, os pesquisadores no instituto largo do MIT e do Harvard, o Hospital Geral de Massachusetts (MGH), e a Faculdade de Medicina de Harvard, em parceria com a pesquisa do IBM e a cor de empresa da tecnologia da saúde, descobriram uma razão possível pela qual.

Estudaram dados genéticos e clínicos de mais de 80.000 povos e encontraram que o fundo genético de uma pessoa influencia não somente o risco de doença cardíaca nos povos que levam variações familiares do gene do hypercholesterolemia, mas igualmente os riscos de cancro da mama e de cancro colorectal nos indivíduos com variações de alto risco do único-gene que as predispor a estas doenças.

Além disso, a equipe descobriu aquela para alguns povos com estas variações de alto risco do único-gene, tendo uma baixa contagem poligénica--qual esclarece as contribuições pequenas de muitas variações genéticas comuns para a doença espalhada durante todo o genoma--podia abaixar seu risco de doença, trazê-lo mais perto da média da população.

Estes resultados, publicados em comunicações da natureza, têm implicações biológicas e clínicas. Ajudam a explicar porque alguns indivíduos genetically predispor não desenvolvem a doença, e igualmente sugerem que as maneiras a interpretem mais exactamente o risco genético dos pacientes de doença.

Eventualmente, a introspecção deste estudo podia guiar a tomada de decisão mais informado e a assistência genética na prática clínica -- por exemplo, a identifique mais exactamente os pacientes que devem se submeter a umas selecções mais freqüentes da doença.

Os pacientes e os clínicos supor frequentemente que aquele ter uma variação de alto risco faz eventualmente a obter toda a doença com exceção de inevitável, mas um subconjunto importante vai realmente sobre viver normalmente suas vidas.”

Akl Fahed, autor do estudo Co-Primeiros e companheiro da cardiologia, Hospital Geral de Massachusetts

e um companheiro pos-doctoral no programa largo na genética médica e de população (MPG).

“A aproximação tradicional é centrar-se sobre uma única mutação baixa dos pares ligada à doença, mas há 3 bilhão pares baixos no genoma. Assim nós perguntamos se o resto de seu genoma pode ajudar a explicar as taxas de deferimento de doença que nós vemos nestes pacientes, e a resposta era um yes claro.”

Minxian Wang do Homburger largo e juliano da cor era os outros primeiros co-autores do estudo.

Potência poligénica

O estudo centrado sobre três doenças: hypercholesterolemia familiar, onde as variações do único-gene impedem o corpo do colesterol do esclarecimento da circulação sanguínea, elevando o risco da doença cardíaca; Síndrome de Lynch, onde uma falha em genes do ADN-reparo conduz frequentemente ao cancro colorectal; e cancro da mama hereditário, causado por defeitos nos genes BRCA1 ou BRCA2.

A maioria indivíduos e de famílias com estas variações de alto risco permanecem inconscientes de seu risco inato, e não podem confiantemente ser identificados com os antecedentes familiares ou os outros factores de risco (detalhados em uma publicação do companheiro).

Os pesquisadores analisaram a informação genética e clínica de 80.298 indivíduos -- incluir 61.664 participantes BRITÂNICOS do Biobank e 19.264 mulheres testou para variações de alto risco do cancro da mama pela cor.

Procuraram povos com uma variação de alto risco particular, calcularam sua contagem poligénica para a doença, e verificaram então se o indivíduo desenvolveu a doença ou não através de seus informes médicos.

“Na tentativa fazer estes tipos dos estudos no passado, havia duas barreiras principais,” disse autor Amit superior V. Khera, um médico-cientista que conduz um grupo de investigação no centro para a medicina Genomic em MGH e o director adjunto do MPG largo.

“Você conjunto de dados muito grandes necessários dos participantes com e sem variações de alto risco, e você contagens poligénicas de alta qualidade necessários calcularam nestes povos para determinar seu fundo genético. A comunidade da genética somente está começando agora a ter o acesso a estas ferramentas chaves.”

A equipe encontraram aquela para um subconjunto pequeno dos povos com um único-gene de alto risco, ou o “monogenic,” variação para a doença, uma contagem poligénica alta dobrado mais do que seu risco total da doença, de uma média calculada de 35 a 41 por cento até 80 por cento.

Por exemplo, os pesquisadores calcularam o risco de um indivíduo de desenvolver a doença cardíaca pela idade de 75 e analisaram o impacto de seus variações monogenic e fundo poligénico, e computaram os riscos tão baixos quanto 17 por cento naqueles com uma variação de alto risco mas as baixas contagens poligénicas. Mas aqueles com uma variação de alto risco e uma contagem poligénica alta tiveram um risco da doença tão altamente quanto 78 por cento.

Este inclinação do risco para aqueles com variações de alto risco variou de 13 a 76 por cento no cancro da mama e 11 a 80 por cento no cancro colorectal. Mas em todas as três doenças, um fundo poligénico favorável abaixou o risco da doença, trazendo o mais perto daquele de uma pessoa média sem a variação de alto risco.

“As mudanças no risco estão golpeando,” Khera notaram. “Para o cancro da mama, se o risco de uma mulher são 13 por cento ou 76 por cento podem ser muito importantes em termos de se escolhe obter uma mastectomia ou se submeter à selecção freqüente através da imagem lactente.

Também, para a síndrome de Lynch, uma avaliação mais precisa do risco podia similarmente ser um factor decidindo para remover os dois pontos inteiramente ou as colonoscopia freqüentes da selecção.”

Estes resultados são consistentes com os estudos precedentes, incluindo um que focalizou em uma grande coorte dos indivíduos com variações de alto risco para o cancro da mama, e outro que analisou traços complexos, tais como a altura ou os níveis de colesterol, nos pacientes em um sistema de saúde.

Mais recentemente, um relatório separado dos pesquisadores largos igualmente estendeu esta interacção entre o risco poligénico e monogenic aos traços do sangue e as doenças -- indicando que o conceito é aplicável através das circunstâncias humanas.

Ferramentas para a interpretação do genoma

Este estudo igualmente fornece a fundação científica para uma aproximação nova para avaliar o risco da doença, onde esclarecendo o fundo genético aumenta a precisão da avaliação de risco, mesmo para aquelas com uma variação de alto risco.

Além dos factores genéticos, os pesquisadores planeiam construir os modelos que esclarecem os factores não-genéticos adicionais que são associados igualmente com o risco da doença.

“Nós estudamos a interacção de monogenic e risco poligénico da doença,” Fahed disse. “Mas a genética é somente parte da história.

Para a doença cardíaca, o risco envolve outros factores como riscos da pressão sanguínea e do estilo de vida tais como o fumo. É importante esclarecer também estes e desenvolver modelos de risco mais inteiramente integrados.”

Porque as contagens e os modelos de risco poligénicos da doença fazem sua maneira na prática médica rotineira, os pesquisadores dizem que estas ferramentas clínicas poderosas podem autorizar pacientes para compreender melhor, prevêem, e impedem a doença usando a informação genética -- uma ideia que Khera já esteja executando na clínica preventiva da genómica de MGH, que co-fundou.

Esta queda, a clínica começará a oferecer um teste clínico desenvolvido pela cor que avalia o risco monogenic e poligénico para a doença cardíaca.

“Nós somos excitados para poder oferecer a avaliação de risco genética avançada a nossos pacientes nos meses de vinda. Um de nossos passos seguintes é educar doutores e pacientes em tipos mais avançados de predictors genéticos do risco, tais como contagens poligénicas,” Khera disse.

“Mas há igualmente um trabalho importante a ser feito para validar mais modelos de risco genéticos integrados em populações adicionais.

A capacidade para classificar confiantemente variações monogenic como de alto risco e para estratificar a população que usa contagens poligénicas é mais alta nos povos da ascendência européia do que outros grupos, apenas porque aquela é do lugar aonde a maioria de nossos dados do treinamento vem.

Assim, nós precisamos de diversificar conjunto de dados e melhorar os modelos de modo que trabalhem bem para povos das ascendências diferentes, assegurando-se de que a estratificação genomic do risco beneficie todos.”

Source:
Journal reference:

Fahed, A. C., et al. (2020) Polygenic background modifies penetrance of monogenic variants for tier 1 genomic conditions. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-020-17374-3.