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El estudio muestra porqué ciertos individuos genético predispuestos no desarrollan enfermedad cardíaca

La vida puede cambiar dramáticamente cuando alguien aprende que genético están predispuestos a una enfermedad, tal como una condición llamada hipercolesterolemia familiar, donde un gen transformado puede llevar al colesterol elevado y al riesgo creciente para un ataque del corazón prematuro.

Pero estas clases de predicciones de la enfermedad son complicadas: no todo el mundo que lleva tales variantes de alto riesgo del único-gen desarrolla la enfermedad.

Ahora, los investigadores en el instituto amplio del MIT y de Harvard, el Hospital General de Massachusetts (MGH), y la Facultad de Medicina de Harvard, en colaboración con la investigación de IBM y el color de compañía de la tecnología de la salud, han descubierto una razón posible por la que.

Estudiaron datos genéticos y clínicos de más de 80.000 personas y encontraron que el fondo genético de una persona influencia no sólo el riesgo de enfermedad cardíaca en la gente que lleva variantes familiares del gen de la hipercolesterolemia, pero también los riesgos de cáncer de pecho y de cáncer colorrectal en individuos con las variantes de alto riesgo del único-gen que las predisponen a estas enfermedades.

Por otra parte, las personas descubrieron eso para algunas personas con estas variantes de alto riesgo del único-gen, teniendo una muesca poligénica inferior--cuál explica las pequeñas contribuciones de muchas variantes genéticas comunes para la enfermedad extendida en el genoma--podía bajar su riesgo de enfermedad, traerlo más cercano al promedio de la población.

Estas conclusión, publicadas en comunicaciones de la naturaleza, tienen implicaciones biológicas y clínicas. Ayudan a explicar porqué algunos individuos genético predispuestos no desarrollan enfermedad, y también sugieren que las maneras a interpretan más exacto el riesgo genético de los pacientes de enfermedad.

Eventual, el discernimiento de este estudio podía conducir una toma de decisión más informada y el asesoramiento genético en práctica clínica -- por ejemplo, a determine más exacto a los pacientes que deben experimentar investigaciones más frecuentes de la enfermedad.

Los pacientes y los clínicos asumen a menudo que eso tener una variante de alto riesgo hace eventual conseguir la enfermedad toda sino inevitable, pero un subconjunto importante continúe real vivir sus vidas normalmente.”

Akl Fahed, autor y persona de la cardiología, Hospital General del estudio Co-Primer de Massachusetts

y un becario postdoctoral en programa amplio en la genética médica y de población (MPG).

“La aproximación tradicional es centrarse en una única mutación baja de los pares conectada a la enfermedad, pero hay 3 mil millones pares bajos en el genoma. Preguntamos tan si el descanso de su genoma puede ayudar a explicar los índices que difieren de enfermedad que vemos en estos pacientes, y la respuesta era un sí sin obstrucción.”

Minxian Wang del Homburger amplio y juliano del color era los otros primeros co-autores del estudio.

Potencia poligénica

El estudio centrado en tres enfermedades: hipercolesterolemia familiar, donde las variantes del único-gen previenen la carrocería del colesterol del claro de la circulación sanguínea, elevando riesgo de la enfermedad cardíaca; Síndrome de Lynch, donde una avería en genes de la DNA-reparación lleva a menudo al cáncer colorrectal; y cáncer de pecho hereditario, causado por defectos en los genes BRCA1 o BRCA2.

La mayoría de los individuos y de las familias con estas variantes de alto riesgo siguen siendo inconscientes de su riesgo innato, y no pueden ser determinados seguro con los antecedentes familiares u otros factores de riesgo (detallados en una publicación del compañero).

Los investigadores analizaban la información genética y clínica a partir de 80.298 individuos -- incluyendo 61.664 participantes BRITÁNICOS del Biobank y 19.264 mujeres probó para las variantes de alto riesgo del cáncer de pecho por color.

Buscaron a gente con una variante de alto riesgo determinada, calculaban su muesca poligénica para la enfermedad, y después comprobaron si el individuo desarrolló enfermedad o no a través de sus informes médicos.

“En intentar hacer estas clases de estudios en el pasado, había dos barreras principales,” dijo autor a Amit mayor V. Khera, médico-científico que llevaba a un grupo de investigación en el centro para el remedio Genomic en MGH y el director adjunto del MPG amplio.

“Usted necesitó grupos de datos muy grandes de participantes con y sin variantes de alto riesgo, y usted las muescas poligénicas de alta calidad necesarias calculaba en esta gente para cuantificar su fondo genético. La comunidad de la genética ahora está comenzando solamente a tener acceso a estas herramientas dominantes.”

Las personas encontraron eso para un pequeño subconjunto de gente con un único-gen de alto riesgo, o el “monogenic,” variante para la enfermedad, una alta muesca poligénica más que duplicado su riesgo total de la enfermedad, de un promedio estimado del 35 a 41 por ciento el hasta 80 por ciento.

Por ejemplo, los investigadores estimaban el riesgo de un individuo de desarrollar enfermedad cardíaca por la edad de 75 y analizaban el impacto de sus variantes monogenic y fondo poligénico, y calculaban los riesgos de hasta sólo el 17 por ciento en ésos con una variante de alto riesgo pero las muescas poligénicas inferiores. Pero ésos con una variante de alto riesgo y una alta muesca poligénica tenían un riesgo de la enfermedad de hasta el 78 por ciento.

Este gradiente del riesgo para ésos con variantes de alto riesgo colocó a partir del 13 al 76 por ciento en cáncer de pecho y el 11 a 80 por ciento en cáncer colorrectal. Pero en las tres enfermedades, un fondo poligénico favorable bajó el riesgo de la enfermedad, trayéndolo más cercano al de una persona media sin la variante de alto riesgo.

“Los cambios en riesgo están golpeando,” Khera observaron. “Para el cáncer de pecho, si es el riesgo de una mujer el 13 por ciento o el 76 por ciento puede ser muy importante en términos de si ella elige conseguir una mastectomía o experimentar la investigación frecuente vía proyección de imagen.

También, para el síndrome de Lynch, un presupuesto más exacto del riesgo podía semejantemente ser un factor que decidía para quitar el colon totalmente o colonoscopias frecuentes de la investigación.”

Estas conclusión son constantes con estudios anteriores, incluyendo uno que se centró en una cohorte grande de individuos con las variantes de alto riesgo para el cáncer de pecho, y otro que analizaban rasgos complejos, tales como altura o niveles de colesterol, en pacientes en un sistema sanitario.

Más recientemente, un parte separado de investigadores amplios también amplió esta interacción entre el riesgo poligénico y monogenic a los rasgos de la sangre y las enfermedades -- indicando que el concepto es aplicable a través de condiciones humanas.

Herramientas para la interpretación del genoma

Este estudio también ofrece el asiento científico para una nueva aproximación para fijar el riesgo de la enfermedad, donde explicando el fondo genético aumenta la exactitud de la apreciación de riesgo, incluso para ésas con una variante de alto riesgo.

Más allá de factores genéticos, los investigadores proyectan construir los modelos que explican los factores no genéticos adicionales que también se asocian a riesgo de la enfermedad.

“Estudiamos la interacción de monogenic y riesgo poligénico de la enfermedad,” Fahed dijo. “Solamente la genética es solamente parte de la historia.

Para la enfermedad cardíaca, el riesgo implica otros factores como riesgos de la presión arterial y de la forma de vida tales como fumar. Es importante explicar éstos también y desarrollar modelos de riesgo más completo integrados.”

Pues las muescas y los modelos de riesgo poligénicos de la enfermedad hacen su manera en práctica médica rutinaria, los investigadores dicen que estas herramientas clínicas potentes pueden autorizar a pacientes para entender mejor, predicen, y previenen enfermedad usando la información genética -- una idea que Khera está ejecutando ya en la clínica preventiva de la genómica de MGH, que él cofundó.

Esta caída, la clínica comenzará a ofrecer una prueba clínica desarrollada por el color que fija el riesgo monogenic y poligénico para la enfermedad cardíaca.

“Nos emocionan para poder ofrecer la evaluación de riesgos genética avanzada a nuestros pacientes en los meses que vienen. Uno de nuestros pasos siguientes es educar a doctores y los pacientes en tipos más avanzados de calculadores genéticos del riesgo, tales como muescas poligénicas,” Khera dijo.

“Pero hay también trabajo importante que se hará para validar más lejos modelos de riesgo genéticos integrados en poblaciones adicionales.

La capacidad de clasificar seguro variantes monogenic como de alto riesgo y de estratificar la población usando muescas poligénicas es más alta en gente de la ascendencia europea que otros grupos, apenas porque aquí es de adonde la mayor parte de nuestros datos del entrenamiento vienen.

Así pues, necesitamos diversificar grupos de datos y perfeccionar los modelos de modo que trabajen bien para la gente de diversas ascendencias, asegurándose de que la estratificación genomic del riesgo beneficia todo el mundo.”

Source:
Journal reference:

Fahed, A. C., et al. (2020) Polygenic background modifies penetrance of monogenic variants for tier 1 genomic conditions. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-020-17374-3.