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La bio-informatique recense les gènes principaux et les voies cellulaires dans COVID-19

La pandémie COVID-19 ne montre aucun signe d'affaiblissement ou d'extinction n'importe quand bientôt. Maintenant, une étude neuve publiée sur le bioRxiv* de serveur de prétirage montre en août 2020 une approche neuve de bio-informatique d'étudier la pathogénie de cette maladie, en découvrant différentiel les voies (DEGs) de signalisation de gènes exprimés et de cellules qui entraînent les caractéristiques de la maladie. Ceci aidera à développer de meilleurs traitements pour contrer les effets de ces gènes.

Cette image de microscope électronique de boîte de vitesses montre SARS-CoV-2-also connu sous le nom de 2019-nCoV, le virus qui entraîne COVID-19-isolated d
Cette image de microscope électronique de boîte de vitesses montre SARS-CoV-2-also connu sous le nom de 2019-nCoV, le virus qui entraîne COVID-19-isolated d'un patient au virus des États-Unis que des particules sont montrées apparaître de la surface des cellules cultivées dans le laboratoire. Les pointes sur l'arête extérieure des particules de virus donnent à des coronaviruses leur nom, tête tête. L'image a capté et colorized aux laboratoires de la montagne rocheuse de NIAID (RML) à Hamilton, Montana. Crédit : NIAID

Le procédé viral d'objectif et de maladie

Le coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère est un virus ARN avec une taille de génome qui s'échelonne entre le kB 26 et 32. Il a les deux protéines de structure, y compris les glycoprotéines de pointe, les protéines de membrane, les protéines et le nucleocapsid d'enveloppe, et les protéines non-structurelles, y compris des protéases. L'infection de la cellule hôte par ce virus règle hors d'une réaction antivirale. Cependant, une réaction immunitaire non réglementée peut contribuer aux lésions tissulaires sévères vues dans la maladie COVID-19 sérieuse.

Tandis qu'une majorité de patients COVID-19 sont asymptomatique ou montrent seulement des symptômes modérés, une minorité significative développent l'inflammation sévère de poumon, syndrome de détresse respiratoire aigu (ARDS), et certains meurent. La maladie concerne non seulement le dysfonctionnement ciliaire mais également les voies pro-inflammatoires de signalisation, menant à un syndrome d'activation de macrophage, aussi appelé une tempête de cytokine. La pathogénie de cette détérioration sévère dans les patients COVID-19 est peu claire.  

Le virus vise principalement l'épithélium bronchique humain, qui possède le récepteur viral, l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACE) 2. afin de comprendre la pathogénie de la maladie, les scientifiques ont effectué le contrôle de puce ADN, mais la petite taille des limites d'échantillon ces expériences.

L'étude actuelle a employé un grand choix de technologies, y compris l'analyse des caractéristiques de GEO, de l'omnibus d'expression du gène pour trouver le degs et les procédés biologiques associés. Les chercheurs travaillés aux organoids bronchiques humains (hBOs).

Identification de degs

Le mécanisme de l'infection dans la bronche humaine a été exploré en comparant la signature transcriptionnelle de ces hBOs aux contrôles non infectés. Ils ont constaté que le niveau de l'expression de 89 gènes était différent dans ces deux types de cellules. Ces le degs a comporté 59 -réglés et 30 downregulated des gènes, dans les hBOs, relativement aux contrôles négatifs.

Pour comprendre le mécanisme sur la bronche SARS-CoV-2 humaine infectée, la signature transcriptionnelle modulaire des organoids SARS-CoV-2 bronchiques humains infectés (hBOs) était comparée à celle des contrôles non infectés. Un total de 89 gènes ont été recensés pour être différentiel exprimés en hBOs SARS-CoV-2 infectés avec le seuil de P<0.01. Parmi des ces le degs, 59 -ont été réglés et 30 vers le bas-réglés dans les hBOs SARS-CoV-2 infectés avec les contrôles négatifs.

Analyse d'enrichissement de degs

Les chercheurs ont alors examiné le degs utilisant la voie de KEGG et les catégories d'ontologie (GO) de gène pour une analyse d'enrichissement. KEGG est un moyen intégré de base de données qui a également une base de données de calcul produite dans beaucoup de catégories telles que le métabolisme, ainsi que d'autres fonctionnements au niveau cellulaire et d'organisme. Dans leur analyse d'enrichissement, des jeux de gène sont interprétés en affectant des gènes à plusieurs endroits de prédéfinis, basés sur leurs caractéristiques fonctionnelles.

Les trois premières voies de KEGG les ont aboutis pour recenser les trois composantes hautes placées des cellules. Ce sont la fraction de cellules, fraction insoluble, et fraction de membrane.

L'importance de l'apoptose

Elles ont alors continué pour recenser les trois procédés biologiques les plus importants, à savoir, la mort, mort cellulaire, et apoptose. Les chercheurs ont constaté que la mort et le procédé d'apoptose ont été vus principalement dans l'ensemble de procédés biologiques. La voie d'apoptose, avec la signalisation de la mort, est critique à libérer SARS-CoV-2 des hBOs. Les gènes tels que XAF1, TNNF, et sont FLB impliqués dans l'apoptose à cellule T dans ces patients.

La première recherche a indiqué que des anomalies ciliaires dans l'épithélium bronchique sont trouvées dans cette maladie. Ceci, consécutivement, prédispose aux infections secondaires, à l'apoptose, et à la mort cellulaire. Les voies aériennes infectées montrent des modifications telles que la perte d'apoptose et de pericyte dans les capillaires alvéolaires, ainsi que la mort cellulaire provoquée par tension oxydante. Pendant que la maladie progresse, le virus infecte les cellules trachéales considérable, les entraînant écrire l'apoptose et la nécrose.

Enzyme Dysregulation dans COVID-19

Troisièmement, ils ont sélectionné les trois fonctionnements moléculaires principaux, qui sont l'activité d'inhibiteur d'enzyme, activité d'inhibiteur de peptidase, et activité d'inhibiteur d'endopeptidase. La maladie entraîne le dysregulation d'enzymes dans les hBOs. La synthèse virale exige des polyproteins d'être traduits du génome d'ARN viral. Ainsi, les trois processus moléculaires principaux en ces cellules infectées sont « activité d'inhibiteur d'enzyme », « activité d'inhibiteur de peptidase », et « activité d'inhibiteur d'endopeptidase ».

Les chercheurs commentent, « ces découvertes ont indiqué que SARS-CoV-2 peut empêcher l'activité d'inhibiteur d'enzyme dans les hBOs pour produire plus de polyproteins et de virus. Ainsi, les hBOs peuvent être une base potentielle de production de virus pendant les maladies COVID-19. »

Grippement de cytokine et gravité COVID-19

Les chercheurs proposent que les voies principales de signalisation sur l'analyse de KEGG dans des hBOs de SARS-CoV-2-infected soient interaction de récepteur de cytokine-cytokine, la voie P53, et apoptose. Certaines des cytokines qui sont sécrétées quand la cellule est exposée à un activateur comprennent IL-1, IL-6, et TNFα. Ces molécules agissent l'un sur l'autre avec les récepteurs cellulaires spécifiques sur la surface de cellules pour déclencher une réaction de cellules. Le SARS-CoV-2 agit l'un sur l'autre également avec le récepteur extérieur ACE2 par l'intermédiaire de sa protéine de pointe, pour réaliser l'entrée de cellules. Ceci propose que beaucoup de cytokines grippent sur la surface de l'inflammation infectée de cellules et de déclencheur simultanément avec le grippement et l'entrée du virus. Ceci a pu mener à l'identification de ces cytokines et à l'élimination d'un tel grippement pour réduire la gravité COVID-19.

Rôle central de la voie N-F-κB

La prochaine opération était de simuler un réseau de PPI utilisant un programme de Cytoscape. Ce taux de protéine PPI branche 84 noeuds, à 30 interactions entre les hBOs infectés et non infectés. Les fonctionnements des modules de gène les plus importants de l'infecté contre les hBOs non infectés se sont analysés, et les 10 voies biologiques principales en termes de signification ont été recensées. Ceci a montré la participation de la voie N-F-κB dans COVID-19.

C'est une voie centrale dans l'inflammation puisqu'il est impliqué dans l'expression suivante des gènes pro-inflammatoires, y compris des cytokines, des chémokines, et des molécules d'adhésion. Son activation est connue pour être à la base de l'admission de beaucoup de gènes dans les états inflammatoires ainsi que régler une multitude de voies de signalisation, y compris STAT3, RGS12, et P53. L'inhibition de cette molécule a pu potentiellement réduire la gravité de l'infection SARS-CoV-2.

Conclusion

L'étude résume : « NFKBIA, C3, et CCL20 peuvent être les gènes principaux dans les hBOs SARS-CoV-2 infectés. Notre étude a proposé que « l'interaction de récepteur de Cytokine-cytokine, » « voie de la signalisation P53 », et le « apoptose » aient été les voies principales de signalisation pendant l'infection SARS-CoV-2. La « intervention adaptée dans ces voies pourrait potentiellement tourner autour le cours de la maladie, ces découvertes proposent.

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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