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La bioinformatica identifica i geni chiave e le vie cellulari in COVID-19

La pandemia COVID-19 non sta mostrando segni calare o dell'estinzione in qualunque momento presto. Ora, un nuovo studio pubblicato sul bioRxiv* del " server " della pubblicazione preliminare nell'agosto 2020 mostra un nuovo approccio di bioinformatica a studiare la patogenesi di questa malattia, scoprendo i geni e le vie (DEGs) differenziale espressi di segnalazione delle cellule che causano le caratteristiche di malattia. Ciò contribuirà a sviluppare le migliori terapie per ricambiare gli effetti di questi geni.

Questa immagine del microscopio elettronico della trasmissione mostra SARS-CoV-2-also conosciuto come 2019-nCoV, il virus che causa COVID-19-isolated da un paziente nel virus che degli Stati Uniti le particelle sono indicate l
Questa immagine del microscopio elettronico della trasmissione mostra SARS-CoV-2-also conosciuto come 2019-nCoV, il virus che causa COVID-19-isolated da un paziente nel virus che degli Stati Uniti le particelle sono indicate l'emergenza dalla superficie delle celle coltivate in laboratorio. Le punte sulla barriera esterna delle particelle del virus danno a coronaviruses il loro nome, del tipo di corona. L'immagine ha catturato e colorized ai laboratori della montagna rocciosa di NIAID (RML) a Hamilton, Montana. Credito: NIAID

Il trattamento virale di malattia e dell'obiettivo

Il coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo è un virus a RNA con una dimensione del genoma che varia fra 26 e 32 KB. Ha entrambe le proteine strutturali, compresi le glicoproteine della punta, le proteine della membrana, le proteine di rivestimento e il nucleocapsid e le proteine non strutturali, compreso le proteasi. L'infezione della cellula ospite da questo virus provoca una risposta antivirale. Tuttavia, una risposta immunitaria non regolata può contribuire al danno di tessuto severo veduto nella malattia seria COVID-19.

Mentre una maggioranza dei pazienti COVID-19 è asintomatica o mostra soltanto i sintomi delicati, una minoranza significativa sviluppa l'infiammazione severa del polmone, sindrome di emergenza respiratoria acuta (ARDS) ed alcune muoiono. La malattia comprende non solo la disfunzione ciliare ma anche le vie pro-infiammatorie di segnalazione, piombo ad una sindrome di attivazione del macrofago, anche chiamata una tempesta di citochina. La patogenesi di questo deterioramento severo in pazienti COVID-19 è poco chiara.  

Il virus soprattutto mira all'epitelio bronchiale umano, che possiede il ricevitore virale, l'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) 2. per capire la patogenesi della malattia, gli scienziati hanno effettuato la prova di microarray, ma il di piccola dimensione dei limiti del campione questi esperimenti.

Lo studio corrente ha usato varie tecnologie, compreso l'analisi dei dati di GEO, dall'autobus di espressione genica per trovare il degs ed i trattamenti biologici associati. I ricercatori lavorati ai organoids bronchiali umani (hBOs).

Identificazione di degs

Il meccanismo dell'infezione nel bronco umano è stato esplorato paragonando l'impronta trascrizionale di questi hBOs ai comandi non infetti. Hanno trovato che il livello di espressione di 89 geni era differente in questi due tipi di celle. Questo il degs ha compreso 59 su-regolamentati e 30 downregulated i geni, nei hBOs, riguardante i comandi negativi.

Per capire il meccanismo su SARS-CoV-2 ha infettato il bronco umano, l'impronta trascrizionale modulare di SARS-CoV-2 i organoids bronchiali umani infettati che (hBOs) sono stati confrontati a quello dei comandi non infetti. Complessivamente 89 geni sono stati identificati differenziale per essere espressi nei hBOs infettati SARS-CoV-2 con la soglia di P<0.01. Fra i questi il degs, 59 su-è stato regolamentato e 30 giù-regolamentati nei hBOs infettati SARS-CoV-2 rispetto ai comandi negativi.

Analisi di arricchimento di degs

I ricercatori poi hanno esaminato il degs facendo uso della via di KEGG e delle categorie di ontologia (GO) del gene per un'analisi di arricchimento. KEGG è una risorsa integrata del database che egualmente ha un database informaticamente generato in molte categorie quale metabolismo come pure altre funzioni al livello dell'organismo e cellulare. Nella loro analisi di arricchimento, gli insiemi del gene sono interpretati definendo i geni a parecchie aree predefinite, in base alle loro funzionalità funzionali.

Le tre vie superiori di KEGG piombo loro per identificare le tre componenti di alto livello delle celle. Queste sono la frazione delle cellule, frazione insolubile e frazione della membrana.

L'importanza del Apoptosis

Poi hanno continuato ad identificare i tre trattamenti biologici più importanti, vale a dire, la morte, la morte delle cellule ed il Apoptosis. I ricercatori hanno trovato che il trattamento di apoptosis e di morte è stato veduto principalmente nell'insieme dei trattamenti biologici. La via di apoptosis, con la segnalazione di morte, è critica ad annullare SARS-CoV-2 dai hBOs. I geni quale XAF1, TNNF e sono compresi FAS nel apoptosis a cellula T in questi pazienti.

La ricerca più iniziale ha indicato che le anomalie ciliari nell'epitelio bronchiale sono trovate in questa malattia. Ciò, a sua volta, predispone alle infezioni, al apoptosis ed alla morte secondari delle cellule. Le gallerie di ventilazione infettate mostrano i cambiamenti quale perdita del pericyte e di apoptosis nei capillari alveolari come pure la morte delle cellule causata dallo sforzo ossidativo. Mentre la malattia progredisce, il virus infetta estesamente le celle tracheali, inducendole ad entrare nel apoptosis e nella necrosi.

Enzima Dysregulation in COVID-19

In terzo luogo, hanno selezionato le tre funzioni molecolari principali, che sono l'attività dell'inibitore di enzimi, attività dell'inibitore della peptidasi ed attività dell'inibitore dell'endopeptidasi. La malattia causa il dysregulation degli enzimi nei hBOs. La sintesi virale richiede i poliproteici di essere tradotta dal genoma virale del RNA. Quindi, i tre trattamenti molecolari principali in queste celle infettate sono “attività dell'inibitore di enzimi„, “attività dell'inibitore della peptidasi„ e “attività dell'inibitore dell'endopeptidasi„.

I ricercatori commentano, “questi risultati hanno indicato che SARS-CoV-2 può inibire l'attività dell'inibitore di enzimi nei hBOs per creare più poliproteici e virus. Quindi, i hBOs possono essere una base potenziale di produzione del virus durante le malattie COVID-19.„

Associazione di citochina e severità COVID-19

I ricercatori suggeriscono che le vie principali di segnalazione sull'analisi di KEGG nei hBOs di SARS-CoV-2-infected siano interazione del ricevitore di citochina-citochina, la via P53 ed apoptosis. Alcune delle citochine che sono secernute quando la cella è esposta ad un attivatore includono IL-1, IL-6 e TNFα. Queste molecole interagiscono con i recettori cellulari specifici sulla superficie delle cellule per avviare una risposta delle cellule. Il SARS-CoV-2 egualmente interagisce con il ricevitore di superficie ACE2 via la sua proteina della punta, per raggiungere l'entrata delle cellule. Ciò suggerisce che molte citochine leghino simultaneamente alla superficie dell'infiammazione infettata di grilletto e delle cellule con l'associazione ed all'entrata del virus. Ciò ha potuto piombo all'identificazione di queste citochine ed alla soppressione di tale associazione per diminuire la severità COVID-19.

Ruolo centrale della via N-F-κB

Il punto seguente era di simulare una rete di PPI facendo uso di un programma di Cytoscape. Questo di PPI livello della proteina connette 84 vertici, con 30 interazioni fra i hBOs infettati e non infetti. Le funzioni dei moduli del gene più importanti del infettato contro i hBOs non infetti sono state analizzate e le 10 vie biologiche principali in termini di significato sono state identificate. Ciò ha mostrato la partecipazione della via N-F-κB in COVID-19.

Ciò è una via centrale nell'infiammazione poiché è compresa nell'espressione successiva dei geni pro-infiammatori, compreso le citochine, i chemokines e le molecole di aderenza. La sua attivazione è conosciuta per essere alla base dell'induzione di molti geni nelle circostanze infiammatorie come pure regolamentare un gran numero di vie di segnalazione, compreso STAT3, RGS12 e P53. L'inibizione di questa molecola ha potuto potenzialmente diminuire la severità dell'infezione SARS-CoV-2.

Conclusione

Lo studio riassume: “NFKBIA, C3 e CCL20 possono essere geni chiave nei hBOs infettati SARS-CoV-2. Il nostro studio ha suggerito che “l'interazione del ricevitore di Citochina-citochina,„ “via di segnalazione P53„ e “Apoptosis„ fosse le vie principali di segnalazione durante l'infezione SARS-CoV-2. “L'intervento appropriato in queste vie potrebbe potenzialmente girare intorno il corso della malattia, questi risultati suggeriscono.

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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