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A bioinformática identifica os genes chaves e caminhos celulares em COVID-19

A pandemia COVID-19 não está mostrando nenhum sinal de enfraquecer-se ou de extinção muito em breve. Agora, um estudo novo publicado no bioRxiv* do server da pré-impressão mostra em agosto de 2020 uma aproximação nova da bioinformática a estudar a patogénese desta doença, descobrindo os genes e os caminhos (DEGs) diferencial expressados da sinalização da pilha que causam as características da doença. Isto ajudará a desenvolver melhores terapias para opr os efeitos destes genes.

Esta imagem do microscópio de elétron da transmissão mostra SARS-CoV-2-also conhecido como 2019-nCoV, o vírus que causa COVID-19-isolated de um paciente no vírus que dos E.U. as partículas são mostradas emergir da superfície das pilhas cultivadas no laboratório. Os pontos na borda exterior das partículas do vírus dão a coronaviruses seu nome, coroa-como. A imagem capturou e colorized em laboratórios da montanha rochosa de NIAID em Hamilton, Montana. Crédito: NIAID
Esta imagem do microscópio de elétron da transmissão mostra SARS-CoV-2-also conhecido como 2019-nCoV, o vírus que causa COVID-19-isolated de um paciente no vírus que dos E.U. as partículas são mostradas emergir da superfície das pilhas cultivadas no laboratório. Os pontos na borda exterior das partículas do vírus dão a coronaviruses seu nome, coroa-como. A imagem capturou e colorized em laboratórios da montanha rochosa de NIAID (RML) em Hamilton, Montana. Crédito: NIAID

O processo viral do alvo e da doença

O coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2) é um vírus do RNA com um tamanho do genoma que varie entre o kB 26 e 32. Tem ambas as proteínas estruturais, incluindo as glicoproteína do ponto, as proteínas da membrana, as proteínas e o nucleocapsid de envelope, e as proteínas não-estruturais, incluindo proteases. A infecção da pilha de anfitrião por este vírus ajusta-se fora de uma resposta antivirosa. Contudo, uma resposta imune não regulada pode contribuir ao dano de tecido severo considerado na doença COVID-19 séria.

Quando uma maioria dos pacientes COVID-19 for assintomática ou mostrar somente sintomas suaves, uma minoria significativa desenvolve a inflamação severa do pulmão, síndrome de aflição respiratória aguda (ARDS), e algumas morrem. A doença envolve não somente a deficiência orgânica ciliary mas igualmente os caminhos pro-inflamatórios da sinalização, conduzindo a uma síndrome da activação do macrófago, igualmente chamada uma tempestade do cytokine. A patogénese desta deterioração severa nos pacientes COVID-19 é obscura.  

O vírus visa primeiramente o epitélio brônquico humano, que possui o receptor viral, a enzima deconversão (ACE) 2. a fim compreender a patogénese da doença, os cientistas realizaram o teste do microarray, mas o tamanho pequeno dos limites da amostra estas experiências.

O estudo actual usou uma variedade de tecnologias, incluindo a análise dos dados de GEO, da coletânea da expressão genética para encontrar o DEGs e os processos biológicos associados. Os pesquisadores trabalhados em organoids brônquicos humanos (hBOs).

Identificação do DEGs

O mecanismo da infecção no brônquio humano foi explorado comparando a assinatura transcricional destes hBOs com os controles uninfected. Encontraram que o nível de expressão de 89 genes era diferente nestes dois tipos de pilhas. Este o DEGs compreendeu 59 acima-regulados e 30 downregulated genes, nos hBOs, relativo aos controles negativos.

Para compreender o mecanismo em SARS-CoV-2 contaminou o brônquio humano, a assinatura transcricional modular de SARS-CoV-2 os organoids brônquicos humanos contaminados que (hBOs) foram comparados àquele dos controles uninfected. Um total de 89 genes foi identificado para ser expressado diferencial em hBOs contaminados SARS-CoV-2 com o ponto inicial de P<0.01. Entre estes o DEGs, 59 acima-foi regulado e 30 para baixo-regulados nos hBOs contaminados SARS-CoV-2 comparados com os controles negativos.

Análise do enriquecimento do DEGs

Os pesquisadores examinaram então o DEGs usando o caminho de KEGG e as categorias da ontologia (GO) do gene para uma análise do enriquecimento. KEGG é um recurso integrado da base de dados que igualmente tenha uma base de dados computacionalmente gerada em muitas categorias tais como o metabolismo, assim como outras funções a nível celular e do organismo. Em sua análise do enriquecimento, os grupos do gene são interpretados atribuindo genes a diversas áreas predefinidas, com base em suas características funcionais.

Os três caminhos superiores de KEGG conduziram-nos para identificar os três componentes conceituado das pilhas. Estas são a fracção da pilha, fracção insolúvel, e fracção da membrana.

A importância do Apoptosis

Foram então sobre identificar os três processos biológicos os mais importantes, a saber, morte, morte celular, e Apoptosis. Os pesquisadores encontraram que o processo da morte e do apoptosis estêve considerado principalmente no grupo de processos biológicos. O caminho do apoptosis, com sinalização da morte, é crítico a cancelar SARS-CoV-2 dos hBOs. Os genes tais como XAF1, TNNF, e são envolvidos FAS no apoptosis de célula T nestes pacientes.

Uma pesquisa mais adiantada indicou que as anomalias ciliary no epitélio brônquico estão encontradas nesta doença. Isto, por sua vez, predispor às infecções, ao apoptosis, e à morte celular secundários. As vias aéreas contaminadas mostram mudanças tais como a perda do apoptosis e do pericyte nos capilares alveolares, assim como morte celular causada pelo esforço oxidativo. Enquanto a doença progride, o vírus contamina pilhas tracheal extensivamente, fazendo com que incorporem o apoptosis e a necrose.

Enzima Dysregulation em COVID-19

Em terceiro lugar, seleccionaram as três funções moleculars superiores, que são a actividade do inibidor de enzima, actividade do inibidor do Peptidase, e actividade do inibidor do Endopeptidase. A doença causa o dysregulation da enzima nos hBOs. A síntese viral exige polyproteins ser traduzida do genoma viral do RNA. Assim, os três processos moleculars superiores nestas pilhas contaminadas são de “actividade do inibidor enzima”, do “de inibidor Peptidase actividade”, e do “do inibidor Endopeptidase actividade”.

Os pesquisadores comentam, “estes resultados indicaram que SARS-CoV-2 pode inibir a actividade do inibidor de enzima nos hBOs para criar mais polyproteins e vírus. Assim, os hBOs podem ser uma base potencial da produção do vírus durante as doenças COVID-19.”

Emperramento do Cytokine e severidade COVID-19

Os pesquisadores sugerem que os caminhos principais da sinalização na análise de KEGG em hBOs de SARS-CoV-2-infected sejam interacção do receptor do cytokine-cytokine, o caminho P53, e apoptosis. Alguns dos cytokines que são segregados quando a pilha é expor a um activador incluem IL-1, IL-6, e TNFα. Estas moléculas interagem com os receptors específicos da pilha na superfície da pilha para provocar uma resposta da pilha. O SARS-CoV-2 igualmente interage com o receptor de superfície ACE2 através de sua proteína do ponto, para conseguir a entrada da pilha. Isto sugere que muitos cytokines liguem à superfície da inflamação contaminada da pilha e do disparador simultaneamente com o emperramento e à entrada do vírus. Isto podia conduzir à identificação destes cytokines e à supressão de tal emperramento para reduzir a severidade COVID-19.

Papel fundamental do caminho N-F-κB

O passo seguinte era simular uma rede de PPI usando um programa de Cytoscape. Este proteína-nível PPI conecta 84 nós, com as 30 interacções entre os hBOs contaminados e uninfected. As funções dos módulos os mais importantes do gene do contaminado contra hBOs uninfected foram analisadas, e os 10 caminhos biológicos superiores em termos do significado foram identificados. Isto mostrou a participação do caminho N-F-κB em COVID-19.

Este é um caminho central na inflamação desde que é envolvido na expressão subseqüente de genes pro-inflamatórios, incluindo cytokines, chemokines, e moléculas da adesão. Sua activação é sabida para ser a base da indução de muitos genes em circunstâncias inflamatórios assim como regular uma multidão de caminhos da sinalização, incluindo STAT3, RGS12, e P53. A inibição desta molécula podia potencial reduzir a severidade da infecção SARS-CoV-2.

Conclusão

O estudo resume: “NFKBIA, C3, e CCL20 podem ser genes chaves em hBOs contaminados SARS-CoV-2. Nosso estudo sugeriu que do “a interacção do receptor Cytokine-cytokine,” “caminho da sinalização P53”, e o “Apoptosis” fosse os caminhos principais da sinalização durante a infecção SARS-CoV-2. “A intervenção apropriada nestes caminhos poderia potencial girar ao redor o curso da doença, estes resultados sugerem.

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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