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Protéine fortement exprimée dans la résistance d'entraînements de cellules cancéreuses de poumon aux traitements visés

Une protéine fortement exprimée en résistance d'entraînements de cellules cancéreuses de poumon aux traitements visés, aux chercheurs d'état à l'université de la Caroline du Sud médicale dans le tourillon de thoracique et à la chirurgie cardiovasculaire. Dans des expériences précliniques, les chercheurs ont montré que cela empêcher la protéine a entraîné à la mort des non-petites cellules cancéreuses de poumon de cellules qui étaient devenues résistantes au traitement.

L'équipe de MUSC a été aboutie par le chercheur Robert Gemmill, le Ph.D. de Chadrick E. Denlinger, de centre de lutte contre le cancer de M.D., qui était alors directeur chirurgical du programme de greffe de poumon à la santé de MUSC, et de MUSC Hollings, qui est des professeurs émérites au service de médecine. Denlinger est maintenant responsable de division de la chirurgie thoracique à l'université d'Indiana mais continue sa collaboration avec Gemmill.

Le cancer de poumon représente un quart de tous les décès par cancer, et le non-petit cancer de poumon de cellules compose 84% de toutes les caisses de cancer de poumon. Les traitements visés peuvent être efficaces pendant un certain temps contre les cancers de poumon sélectés, mais la résistance à ces traitements se développe bientôt.

Une cellule cancéreuse est comme une petite usine avec beaucoup de pièces mobiles travaillant vers un objectif commun : survie et reproduction de la tumeur aux dépens du patient.

Un type de médicament visé, des appelés un inhibiteur de tyrosine-kinases, ou TKI, fonctionne à côté d'empêcher une pièce spécifique et indispensable de machines dans l'usine de cellules de laquelle elle dépend. Cependant, l'usine a beaucoup de faillite-coffres-forts et peut rapidement compter sur une autre pièce de machines cellulaires pour continuer à se développer et survivre, même en présence du TKI. La capacité d'une cellule cancéreuse de s'adapter à une stratégie neuve pour survivre est « résistance génétique appelée. »

Quand les chercheurs ont développé TKIs pour la demande de règlement des cancers tels que le non-petit adénocarcinome de poumon de cellules (NSCLC), ils avaient espéré qu'ils deviendraient « le remboursement in fine magique » pour traiter la maladie avec succès.

« Un des avantages de TKIs est qu'ils sont beaucoup moins de toxique et sont assez avantageux -- nous voyons qu'une réaction spectaculaire et les tumeurs rétrécissent, » a indiqué Denlinger. « Mais une limitation est que ces effets ne durent pas très longtemps avant que les cellules cancéreuses évoluent des techniques neuves pour devenir résistantes au médicament. »

En raison d'une telle résistance, les résultats de survie pour des patients recevant TKIs ne sont pas meilleurs que ceux pour des patients recevant la chimiothérapie conventionnelle. En conséquence, la nécessité de trouver les demandes de règlement qui peuvent surmonter cette résistance est urgente.

Le groupe de Gemmill, qui comprend Cecile Nasarre, Ph.D., Anastasios Dimou, M.D., et un étudiant préparant une licence d'été, Rose Pagano, résistance au médicament récent jointe dans des cancers de poumon à l'expression d'un Co-récepteur Neuropilin 2 (NRP2) de surface de cellules. Gemmill a reçu des fonds de projet pilote de l'institut de recherches clinique et de translation de la Caroline du Sud pour son travail avec NRP2.

« Une des choses les plus tôt que nous avons découvertes était que NRP2 la protéine variable, NRP2b, considérablement accru dans les malades du cancer de poumon qui sont devenus résistants au traitement, » a marqué à nouveau Gemmill. « Ceci nous a donné le premier indice qu'il devient upregulated dans des tumeurs résistantes. »

Les chercheurs ont alors effectué une suite d'expériences dans lesquelles ils « ont démantelé » NRP2b des lignées cellulaires de cancer de poumon qui étaient capables de développer la résistance de TKI.

« Quand nous démantelons NRP2b, nous détruisons les cellules médicament-tolérantes de survivance, » a dit Gemmill. « Et en réduisant cette population, nous croyons que nous réduirons la capacité de la tumeur de développer la résistance génétique. »

Ensuite, ils ont exploré comment NRP2b pourrait contribuer à la résistance au médicament en cellules cancéreuses de poumon. Ils ont commencé par GSK3, une molécule qui est impliquée dans beaucoup de différentes activités dans la cellule et a été rapportée précédemment pour agir l'un sur l'autre avec NRP2b pendant le développement neuronal. Les chercheurs ont effectué des expériences pour déterminer si NRP2b agit l'un sur l'autre avec GSK3B.

Vous pouvez penser à GSK3B comme marteau. Et ce marteau a la fonction de marteler beaucoup de différents clous qui sont présents dans la cellule. NRP2b est comme la main du charpentier qui dirige ce marteau vers les clous particuliers. NRP2b emploie GSK3B comme marteau pour piloter les clous très spécifiques, et nous voulons arrêter cela parce que ces clous pilotent la progression tumorale. »

Robert Gemmill, PhD., chercheur et professeur, service de médecine, université de la Caroline du Sud médicale

Pour comprendre mieux les clous de détail que NRP2b et GSK3B pilotent dans le cancer de poumon, les chercheurs ont effectué les expériences dans lesquelles ils ont mesuré à quel point les cellules cancéreuses de poumon peuvent émigrer et survivre en présence de TKIs faute de ces deux lecteurs.

Avec ces expériences, ils ont constaté que NRP2b a besoin de GSK3B pour introduire le transfert de cellule cancéreuse, une opération essentielle dans l'étape progressive de cancer, et la résistance au médicament.

Maintenant que les chercheurs ont recensé un mécanisme par lequel les cellules cancéreuses sont résistant au traitement étant, leur prochaine opération concernera développer des inhibiteurs. Plus particulièrement, ils essayeront de développer les inhibiteurs qui nuisent le charpentier (NRP2) saisissant le marteau (GSK3B).

« D'une manière primordiale, ces inhibiteurs ne devraient pas nuire d'autres fonctionnements de GSK3B, qui réduira des effets potentiellement nuisibles de hors circuit-objectif dans une cellule saine, » ont dit Denlinger.

Actuel, l'équipe travaille pour vérifier la toxicité et l'efficacité des médicaments de prototype qui pourraient particulièrement perturber l'interaction entre GSK3B et NRP2b.

Ils collaborent sur ce travail avec l'université de MUSC des chercheurs Patrick M. Woster, Ph.D., présidence du service de la découverte de médicaments et des sciences biomédicales, et professeur agrégé Yuri K. Peterson, Ph.D. de pharmacie.

« Éventuel nous pourrions trouver une voie d'améliorer le traitement pour des malades du cancer, » a dit Denlinger. « Un traitement qui pourrait étendre l'influence de TKIs et potentiellement réduire l'écart métastatique et prolonger les durées des patients. »

Source:
Journal reference:

Dimou, A., et al. (2020) Neuropilin-2b facilitates resistance to tyrosine kinase inhibitors in non–small cell lung cancer. Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. doi.org/10.1016/j.jtcvs.2020.03.166