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Proteina altamente espressa nella resistenza delle unità di cellule tumorali del polmone alle terapie mirate a

Una proteina altamente espressa nella resistenza delle unità di cellule tumorali del polmone alle terapie mirate a, ai ricercatori di rapporto all'università di Carolina del Sud medica nel giornale di ambulatorio toracico e cardiovascolare. Negli esperimenti preclinici, i ricercatori hanno mostrato che quella inibire la proteina ha causato alla morte di non piccole cellule tumorali del polmone delle cellule che erano diventato resistenti alla terapia.

Il gruppo di MUSC piombo dal ricercatore Robert Gemmill, Ph.D. del centro di Chadrick E. Denlinger, del Cancro di MUSC ed a salubrità di MUSC del programma del trapianto del polmone Direttore chirurgico poi era che, di M.D. Hollings, che è i professori emeriti nel dipartimento di medicina. Denlinger ora è capo di divisione di ambulatorio toracico all'Indiana University ma continua la sua collaborazione con Gemmill.

Il cancro polmonare rappresenta un quarto di tutte le morti del cancro e il non piccolo cancro polmonare delle cellule compone 84% di tutte le casse del cancro polmonare. Le terapie mirate a possono essere efficaci per un certo tempo contro i cancri polmonari selezionati, ma la resistenza a queste terapie presto si svilupperà.

Una cellula tumorale è come una piccola fabbrica con molte parti mobili che lavorano verso un obiettivo comune: sopravvivenza e riproduzione del tumore a scapito del paziente.

Un tipo di droga mirata a, chiamato un inibitore della chinasi della tirosina, o TKI, funziona inibendo un pezzo specifico e vitale di macchinario all'interno della fabbrica delle cellule da cui dipende. Tuttavia, la fabbrica ha molte sicurezze intrinseche e può contare rapidamente su un altro pezzo di macchinario cellulare per continuare a svilupparsi e sopravvivere a, anche in presenza del TKI. La capacità di una cellula tumorale di adattarsi ad una nuova strategia per sopravvivere a è chiamata “la resistenza genetica.„

Quando i ricercatori hanno sviluppato TKIs per il trattamento dei cancri quale il non piccolo adenocarcinoma del polmone delle cellule (NSCLC), avevano sperato che si trasformassero in “nel richiamo magico„ per trattare con successo la malattia.

“Uno dei vantaggi di TKIs è che sono molto meno tossiche e sono equo utili -- vediamo una risposta drammatica ed i tumori restringersi,„ ha detto Denlinger. “Ma una limitazione è che questi effetti non durano molto molto prima che le cellule tumorali evolvano le nuove tecniche per diventare resistenti alla droga.„

dovuto tale resistenza, i risultati di sopravvivenza per i pazienti che ricevono TKIs sono non migliori di quelli per i pazienti che ricevono la chemioterapia convenzionale. Di conseguenza, la necessità di trovare i trattamenti che possono sormontare quella resistenza è urgente.

Il gruppo di Gemmill, che include Cecile Nasarre, Ph.D., Anastasios Dimou, M.D. e uno studente non laureato dell'estate, Rosa Pagano, farmacoresistenza recentemente collegata nei cancri polmonari all'espressione di un co-ricevitore Neuropilin 2 (NRP2) della superficie delle cellule. Gemmill ha ricevuto i fondi di progetto pilota dall'istituto di ricerca clinico & di traduzione di Carolina del Sud per il suo lavoro con NRP2.

“Una delle cose che più iniziali scoprissimo era che NRP2 la proteina variabile, NRP2b, aumentato drammaticamente di malati di cancro del polmone che sono diventato resistenti alla terapia,„ ha rilevato Gemmill. “Questo ci ha dato la prima bugna che è upregulated in tumori resistenti.„

I ricercatori poi hanno eseguito una serie di esperimenti in cui “hanno abbattuto„ NRP2b dalle linee cellulari del cancro polmonare che erano capaci di sviluppare la resistenza di TKI.

“Quando abbattiamo NRP2b, perdiamo le celle droga tolleranti sopravviventi,„ ha detto Gemmill. “E diminuendo quella popolazione, crediamo che diminuiamo la capacità del tumore di sviluppare la resistenza genetica.„

Dopo, hanno esplorato come NRP2b potrebbe contribuire a farmacoresistenza in cellule tumorali del polmone. Hanno cominciato con GSK3, una molecola che è compresa in molte attività differenti all'interno della cella ed è stata riferita precedentemente per interagire con NRP2b durante lo sviluppo di un neurone. I ricercatori hanno eseguito gli esperimenti per determinare se NRP2b interagisce con GSK3B.

Potete pensare a GSK3B come martello. E questo martello ha il processo del martellamento dei molti chiodi differenti che sono presenti nella cella. NRP2b è come la mano del carpentiere che dirige quel martello verso i chiodi particolari. NRP2b sta usando GSK3B come martello per guidare i chiodi molto specifici e vogliamo fermare quello perché quei chiodi stanno determinando la progressione del tumore.„

Robert Gemmill, PhD., ricercatore ed il professor, dipartimento di medicina, università di Carolina del Sud medica

Per capire meglio i chiodi specifici che NRP2b e GSK3B stanno guidando nel cancro polmonare, i ricercatori hanno eseguito gli esperimenti in cui hanno misurato come le cellule tumorali del polmone possono migrare e sopravvivere a in presenza di TKIs in assenza di questi due giocatori.

Con questi esperimenti, hanno trovato che NRP2b ha bisogno di GSK3B di promuovere la migrazione della cellula tumorale, un punto essenziale nella progressione del cancro e la farmacoresistenza.

Ora che i ricercatori hanno identificato un meccanismo da cui le cellule tumorali stanno diventando resistenti al trattamento, il loro punto seguente comprenderà sviluppare gli inibitori. Più specificamente, proveranno a sviluppare gli inibitori che interferiscono con il carpentiere (NRP2) che afferra il martello (GSK3B).

“D'importanza, questi inibitori non dovrebbero interferire con altre funzioni di GSK3B, che diminuirà gli effetti potenzialmente nocivi dell'fuori obiettivo in una cella in buona salute,„ hanno detto Denlinger.

Corrente, il gruppo sta lavorando per verificare la tossicità e l'efficacia delle droghe del prototipo che potrebbero specificamente interrompere l'interazione fra GSK3B e NRP2b.

Stanno collaborando su questo lavoro con l'istituto universitario di MUSC dei ricercatori Patrick M. Woster, Ph.D., presidenza del dipartimento della scoperta della droga & delle scienze biomediche e professore associato Yuri K. Peterson, Ph.D. della farmacia

“Infine potremmo trovare un modo migliorare la terapia per i malati di cancro,„ ha detto Denlinger. “Una terapia che potrebbe estendere l'influenza di TKIs e potenzialmente diminuire la diffusione metastatica e prolungare le vite dei pazienti.„

Source:
Journal reference:

Dimou, A., et al. (2020) Neuropilin-2b facilitates resistance to tyrosine kinase inhibitors in non–small cell lung cancer. Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. doi.org/10.1016/j.jtcvs.2020.03.166