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Proteína altamente expressada na resistência das movimentações de células cancerosas do pulmão às terapias visadas

Uma proteína expressada altamente na resistência das movimentações de células cancerosas do pulmão às terapias visadas, aos pesquisadores do relatório na universidade de South Carolina médica no jornal da cirurgia torácica e cardiovascular. Em experiências pré-clínicas, os pesquisadores mostraram que aquela inibir a proteína causou à morte das células cancerosas não-pequenas do pulmão da pilha que se tinham tornado resistentes à terapia.

A equipe de MUSC foi conduzida pelo pesquisador Robert Gemmill do centro de Chadrick E. Denlinger, de cancro de M.D., que era então director cirúrgico do programa da transplantação do pulmão na saúde de MUSC, e de MUSC Hollings, o Ph.D., que é uns professores eméritos no departamento da medicina. Denlinger é agora chefe de divisão da cirurgia torácica na universidade de Indiana mas continua sua colaboração com Gemmill.

O câncer pulmonar esclarece um quarto de todas as mortes do cancro, e o câncer pulmonar não-pequeno da pilha compo 84% de todas as caixas do câncer pulmonar. As terapias visadas podem ser eficazes por um momento contra câncers pulmonares selecionados, mas a resistência a estas terapias torna-se logo.

Uma célula cancerosa é como uma fábrica pequena com muitas peças moventes que trabalham para um objectivo comum: sobrevivência e reprodução do tumor às expensas do paciente.

Um tipo de droga visada, chamado um inibidor da quinase da tirosina, ou TKI, trabalha inibindo uma parte específica, vital de maquinaria dentro da fábrica de pilha de que é dependente. Contudo, a fábrica tem muitos falha-cofres fortes no lugar e pode rapidamente confiar em uma outra parte de maquinaria celular para continuar a crescer e sobreviver, mesmo na presença do TKI. A capacidade de uma célula cancerosa para adaptar-se a uma estratégia nova para sobreviver é chamada “resistência genética.”

Quando os pesquisadores desenvolveram TKIs para o tratamento dos cancros tais como o adenocarcinoma não-pequeno do pulmão da pilha (NSCLC), tinham esperado que se transformariam “a bala mágica” para tratar com sucesso a doença.

“Um dos benefícios de TKIs é que são muito menos tóxicos e são razoavelmente benéficos -- nós vemos uma resposta dramática e os tumores para encolher,” disse Denlinger. “Mas uma limitação é que estes efeitos não duram muito muito antes que as células cancerosas evoluírem técnicas novas para se tornar resistentes à droga.”

Devido a tal resistência, os resultados da sobrevivência para os pacientes que recebem TKIs são não melhores do que aqueles para os pacientes que recebem a quimioterapia convencional. Conseqüentemente, a necessidade de encontrar os tratamentos que podem superar essa resistência é urgente.

O grupo de Gemmill, que inclui Cecile Nasarre, Ph.D., Anastasios Dimou, M.D., e um universitário do verão, Rosa Pagano, resistência de droga recentemente ligada em câncers pulmonares à expressão de um co-receptor Neuropilin 2 da superfície da pilha (NRP2). Gemmill recebeu fundos do projecto piloto do instituto de investigação clínico & Translational de South Carolina para seu trabalho com NRP2.

“Uma das coisas que as mais adiantadas nós descobrimos era que NRP2 a proteína variante, NRP2b, aumentado dramàtica nas pacientes que sofre de cancro do pulmão que se tornaram resistentes à terapia,” observou Gemmill. “Isto deu-nos o primeiro indício que se torna upregulated em tumores resistentes.”

Os investigador executaram então uma série de experiências em que “bateram para baixo” NRP2b das linha celular do câncer pulmonar que eram capazes de desenvolver a resistência de TKI.

“Quando nós batemos para baixo NRP2b, nós perdemos as pilhas droga-tolerantes da sobrevivência,” disse Gemmill. “E reduzindo essa população, nós acreditamos que nós reduziremos a capacidade do tumor para desenvolver a resistência genética.”

Em seguida, exploraram como NRP2b poderia contribuir à resistência de droga em células cancerosas do pulmão. Começaram com GSK3, uma molécula que fosse envolvida em muitas actividades diferentes dentro da pilha e fosse relatada previamente para interagir com o NRP2b durante a revelação neuronal. Os investigador executaram experiências para determinar se NRP2b interage com o GSK3B.

Você pode pensar sobre GSK3B como um martelo. E este martelo tem o trabalho de martelar muitos pregos diferentes que estam presente na pilha. NRP2b é como a mão do carpinteiro que dirige esse martelo aos pregos particulares. NRP2b está usando GSK3B como um martelo para conduzir pregos muito específicos, e nós queremos parar aquele porque aqueles pregos estão conduzindo a progressão do tumor.”

Robert Gemmill, PhD., pesquisador e professor, departamento da medicina, universidade de South Carolina médica

Para compreender melhor os pregos do específico que NRP2b e GSK3B estão conduzindo no câncer pulmonar, os investigador executaram as experiências em que mediram como as células cancerosas boas do pulmão podem migrar e sobreviver na presença de TKIs na ausência destes dois jogadores.

Com estas experiências, encontraram que NRP2b precisa GSK3B de promover a migração da célula cancerosa, uma etapa essencial na progressão do cancro, e a resistência de droga.

Agora que os investigador identificaram um mecanismo por que as células cancerosas se estão tornando resistentes ao tratamento, seu passo seguinte envolverá desenvolver inibidores. Mais especificamente, tentarão desenvolver os inibidores que interferem com o carpinteiro (NRP2) que agarra o martelo (GSK3B).

“Importante, estes inibidores não devem interferir com outras funções de GSK3B, que reduzirá efeitos potencialmente nocivos do fora-alvo em uma pilha saudável,” disseram Denlinger.

Actualmente, a equipe está trabalhando para testar a toxicidade e a eficácia das drogas do protótipo que poderiam especificamente interromper a interacção entre GSK3B e NRP2b.

Estão colaborando neste trabalho com a faculdade de MUSC de pesquisadores Patrick M. Woster, Ph.D., cadeira do departamento da descoberta da droga & de ciências biomedicáveis, e professor adjunto Yuri K. Peterson da farmácia, Ph.D.

“Finalmente nós poderíamos encontrar uma maneira de melhorar a terapia para pacientes que sofre de cancro,” disse Denlinger. “Uma terapia que poderia estender a influência de TKIs e potencial reduzir a propagação metastática e estender as vidas dos pacientes.”

Source:
Journal reference:

Dimou, A., et al. (2020) Neuropilin-2b facilitates resistance to tyrosine kinase inhibitors in non–small cell lung cancer. Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. doi.org/10.1016/j.jtcvs.2020.03.166