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Proteína altamente expresada en resistencia de las impulsiones de células cancerosas del pulmón a las terapias apuntadas

Una proteína expresada altamente en resistencia de las impulsiones de células cancerosas del pulmón a las terapias apuntadas, a los investigadores del parte en la universidad de Carolina del Sur médica en el gorrón de la cirugía torácica y cardiovascular. En experimentos preclínicos, los investigadores mostraron que eso la inhibición de la proteína causó a muerte de las no-pequeñas células cancerosas del pulmón de la célula que habían hecho resistentes a la terapia.

Al investigador Roberto Gemmill, el Ph.D. del centro de Chadrick E. Denlinger llevaron a las personas de MUSC, del cáncer de M.D., que era entonces director quirúrgico del programa del trasplante del pulmón en la salud de MUSC, y de MUSC Hollings, que es profesores eméritos en el departamento del remedio. Denlinger ahora es jefe de división de la cirugía torácica en la universidad de Indiana pero continúa su colaboración con Gemmill.

El cáncer de pulmón explica un cuarto de todas las muertes del cáncer, y el no-pequeño cáncer de pulmón de la célula compone el 84% de todas las cajas del cáncer de pulmón. Las terapias apuntadas pueden ser efectivas por una época contra cánceres de pulmón seleccionados, pero la resistencia a estas terapias pronto se convierte.

Una célula cancerosa es como un pequeño fábrica con muchas piezas móviles que trabajan hacia un objetivo común: supervivencia y reproducción del tumor a expensas del paciente.

Un tipo de droga apuntada, llamado un inhibidor de la cinasa de la tirosina, o TKI, trabaja inhibiendo un pedazo específico, vital de maquinaria dentro de la fábrica celular en la cual es relacionado. Sin embargo, el fábrica tiene muchas fracaso-cajas fuertes y puede confiar rápidamente en otro pedazo de maquinaria celular para continuar crecer y sobrevivir, incluso en presencia del TKI. La capacidad de una célula cancerosa de adaptarse a una nueva estrategia para sobrevivir se llama “resistencia genética.”

Cuando los investigadores desarrollaron TKIs para el tratamiento de cánceres tales como no-pequeña adenocarcinoma del pulmón de la célula (NSCLC), habían esperado que hicieron el “punto negro mágico” para tratar la enfermedad con éxito.

“Una de las ventajas de TKIs es que son mucho menos tóxica y son bastante beneficiosa -- vemos una reacción dramática y los tumores encogerse,” dijo a Denlinger. “Solamente una limitación es que estos efectos no duran muy mucho antes las células cancerosas desarrollan nuevas técnicas para hacer resistentes a la droga.”

Debido a tal resistencia, los resultados de la supervivencia para los pacientes que reciben TKIs son no mejores que ésos para los pacientes que reciben la quimioterapia convencional. Por lo tanto, la necesidad de encontrar los tratamientos que pueden vencer esa resistencia es urgente.

El grupo de Gemmill, que incluye Cecile Nasarre, Ph.D., Anastasio Dimou, M.D., y estudiante del verano, Rose Pagano, resistencia a los medicamentos recientemente conectada en cánceres de pulmón a la expresión de un co-receptor Neuropilin 2 (NRP2) de la superficie de la célula. Gemmill recibió fondos del proyecto piloto del instituto clínico y de translación de Carolina del Sur de investigación para su trabajo con NRP2.

“Una de las cosas más tempranas que descubrimos era que NRP2 la proteína variable, NRP2b, creciente dramáticamente de los enfermos de cáncer del pulmón que hicieron resistentes a la terapia,” comentó Gemmill. “Esto nos dio la primera pista que se upregulated en tumores resistentes.”

Los investigadores entonces realizaron una serie de experimentos en los cuales “golpearon hacia abajo” NRP2b de las variedades de células del cáncer de pulmón que eran capaces de desarrollar resistencia de TKI.

“Cuando golpeamos hacia abajo NRP2b, perdemos las células droga-tolerantes de la supervivencia,” dijo a Gemmill. “Y reduciendo esa población, creemos que reduciremos la capacidad del tumor de desarrollar resistencia genética.”

Después, exploraron cómo NRP2b podría contribuir a la resistencia a los medicamentos en células cancerosas del pulmón. Comenzaron con GSK3, una molécula que está implicada en muchas diversas actividades dentro de la célula y se ha denunciado previamente para obrar recíprocamente con NRP2b durante el revelado neuronal. Los investigadores realizaron experimentos para determinar si NRP2b obra recíprocamente con GSK3B.

Usted puede pensar en GSK3B como martillo. Y este martillo tiene el trabajo de martillar muchos diversos clavos que estén presentes en la célula. NRP2b es como la mano del carpintero que dirige ese martillo a los clavos determinados. NRP2b está utilizando GSK3B como martillo para impulsar clavos muy específicos, y queremos parar eso porque esos clavos están impulsando la progresión del tumor.”

Roberto Gemmill, doctorado., investigador y profesor, departamento del remedio, universidad de Carolina del Sur médica

Para entender mejor los clavos del específico que NRP2b y GSK3B están impulsando en cáncer de pulmón, los investigadores realizaron los experimentos en los cuales midieron como de bien las células cancerosas del pulmón pueden emigrar y sobrevivir en presencia de TKIs en ausencia de estos dos jugadores.

Con estos experimentos, encontraron que NRP2b necesita GSK3B ascender la migración de la célula cancerosa, un paso esencial en la progresión del cáncer, y resistencia a los medicamentos.

Ahora que los investigadores han determinado un mecanismo por el cual las células cancerosas están haciendo resistentes al tratamiento, su paso siguiente implicará el desarrollar de los inhibidores. Más concretamente, intentarán desarrollar los inhibidores que interfieren con el carpintero (NRP2) que ase el martillo (GSK3B).

“Importantemente, estos inhibidores no deben interferir con otras funciones de GSK3B, que reducirá efectos potencialmente dañinos del lejos-objetivo en una célula sana,” dijeron a Denlinger.

Actualmente, las personas están trabajando para probar la toxicidad y la eficacia de las drogas del prototipo que podrían romper específicamente la acción recíproca entre GSK3B y NRP2b.

Están colaborando en este trabajo con la universidad de MUSC de los investigadores Patrick M. Woster, Ph.D., silla del departamento del descubrimiento de la droga y de ciencias biomédicas, y profesor adjunto Yuri K. Peterson, Ph.D. de la farmacia.

“Podríamos encontrar final una manera de perfeccionar la terapia para los enfermos de cáncer,” dijo a Denlinger. “Una terapia que podría ampliar la influencia de TKIs y potencialmente reducir la extensión metastática y ampliar las vidas de pacientes.”

Source:
Journal reference:

Dimou, A., et al. (2020) Neuropilin-2b facilitates resistance to tyrosine kinase inhibitors in non–small cell lung cancer. Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. doi.org/10.1016/j.jtcvs.2020.03.166