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Avanzamenti in virus Epigenetics

insights from industryDr. Amy Johnson & Dr. Lewis FrancisBusiness Manager, Porvair SciencesAssociate Professor, Swansea University

Un'intervista da Dott. Amy Johnson, affare e Product Manager tecnico alle scienze di Porvair e Dott. Lewis Francis, professore associato all'università di Swansea.

Dia prego una generalità del epigenetics e l'importanza di studio dei fattori che urtano il epigenetics umano.

Epigenetics si riferisce ai cambiamenti o alle modifiche nella sequenza genetica a cui accade il ` intorno', nel ` sulla cima' o nel ` inoltre' alla genetica tradizionale. Parecchi tipi di modifiche epigenetiche che possono accadere, compreso metilazione del DNA, modifiche dell'istone (acetilazione, metilazione), il posizionamento nucleosome e fare tacere RNA-associato. Questi meccanismi epigenetici caratterizzati pozzo pregiudicano la disponibilità dei geni da attivare (inserita/disinserita passato) che a sua volta urta i reticoli di espressione genica ed i trattamenti cellulari importanti.  

Credito di immagine: Scienze di Porvair

Meccanismi regolatori di crescita e di differenziazione delle cellule dell'unità dei reticoli di Epigenomic implicati in via di sviluppo e la patologia. Emozionantemente, i progressi tecnologici ora stanno permettendo agli ampi reticoli del genoma di essere decifrati dalle misure multi--omics, scoprenti le mappe molecolari complesse della connettività fra il genoma ed il suo output funzionale.

La mappatura della dinamica di accessibilità della cromatina e della struttura di ordine superiore della cromatina ha permesso ai nuovi livelli di comprensione delle decisioni, dell'identità e della funzione di destino delle cellule nello sviluppo, nella fisiologia e nella malattia normali.

Come possono i cofattori epigenetici di un uso del virus alle vie ed alla guida cellulari del dysregulate gestire il suo ciclo di vita?

Sta coltivando la prova che i virus sfruttano i trattamenti epigenetici per gestire i loro cicli di vita. I giochi di epigenetics di ruolo nel regolamento delle infezioni virali ancora completamente non è delucidato ed il regolamento epigenetico di espressione genica virale recentemente ha cominciato soltanto ad emergere. Il regolamento epigenetico durante le infezioni virali è solitamente bidirezionale.

Il virus utilizzerà i fattori cellulari ospite per trascrizione o la replica ed i cofattori epigenetici quali le acetilasi, i deacetylases, i methylases e i demethylases dell'istone nel controllo del suo ciclo di vita. Gli agenti patogeni virali sono stati indicati epigenetico alle vie cellulari del dysregulate per ottimizzare la loro propria trascrizione o replica o eludere la risposta immunitaria innata delle cellule.

Per molti tipi del virus, la persistenza nucleare dipende dal chromatisation del genoma, dove il DNA del virus si associa con le proteine dell'istone di memoria, formante gli episomi durante l'infezione latente. I virus d'integrazione quali i retroviruses e i lentiviruses inseriscono il loro DNA nei genoma ospite, facilitanti le associazioni dell'istone in modo che la cromatina virale sia poi conforme alle modifiche dell'istone. Questo epigenome virale, come il macchinario della cellula ospite, ha impatto significativo su espressione genica e sulla replica virali.

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Una famiglia numerosa dei virus, papillomaviruses umani contiene una circolare, genoma di DNA a doppia elica ed il suo ciclo di vita dipende dalla differenziazione terminale della cellula bersaglio all'interno del epithelia - il keratinocyte.

Il ciclo di vita del virus comincia in epithelia basale, con cromatina virale mantenuta in uno stato epigenetico represso, stabilizzato dalle interazioni distali della cromatina fra il rinforzatore virale e la regione iniziale del gene.

La migrazione del keratinocyte infettato verso la superficie dell'epitelio induce la differenziazione cellulare che interrompe la cromatina che avvolge e stimola la ricostruzione epigenetica della cromatina virale. Questi cambiamenti epigenetici provocano la trascrizione del virus e l'attivazione migliorate del promotore recente del virus che facilita la trascrizione delle proteine virali del capsid.

Che impatto può questo dysregulation avere sulle celle e sugli organi?

I virus interromperanno la biologia cellulare ospiti ed i trattamenti epigenetici per promuovere la loro propria replica. Ciò causerà l'instabilità nei trattamenti biologici ospiti dai fattori d'interruzione quali il replicazione del dna e la trascrizione e può inibire le vie della risposta immunitaria.

È importante notare che l'infezione virale non è sinonima con la malattia, altrettante infezioni virali è infraclinico (cioè, asintomatico, non evidente), mentre altri provocano la malattia della severità variante che è accompagnata tipicamente da clinico caratteristico firma dentro il host commovente. Un virus infetterà il loro host, diffusione e poi danneggierà i tessuti dell'obiettivo.

Con un'ampia varietà di strategie per assicurare la loro propria sopravvivenza, ci sono intervallo ugualmente diverso delle malattie associate e meccanismi patogeni. Mentre i virus differiscono notevolmente nella loro virulenza, anche una popolazione infettata con un singolo virus mostrerà l'eterogeneità notevole nei risultati di infezione di diversi animali, come indicato recentemente. Ciò può in qualche modo essere spiegata dall'ampia varietà di impatti molecolari e cellulari.

L'infezione è associata spesso con i cambiamenti nella morfologia delle cellule, nella fisiologia e negli eventi biosintetici sequenziali - tutti i cambiamenti che sono necessari per la replica efficiente del virus. Dall'arrotondamento cellulare, dalla fusione con le celle circostanti e dalla formazione di inclusioni citoplasmiche che rappresentano le capitalizzazioni componenti virali, le manifestazioni cellulari provocano spesso la morte della cellula ospite.

La fisiologia della membrana cellulare è stata indicata per essere alterata significativamente in termini di movimenti e/o cascate ionici di attivazione che piombo alle attività cellulari alterate concentrate su infiammazione e su metabolismo. Come descritto qui, cellulare e nucleare mirare, a volte con i trattamenti epigenomic, inibisce spesso la sintesi macromolecolare della cellula ospite compreso a DNA, a RNA ed a proteine.

Gli effetti genotossici specifici egualmente sono stati riferiti con l'infezione che piombo alla rottura, alla frammentazione o all'aneuploide cromosomica. Dysregulation di tale cella centrale ed i trattamenti molecolari provocano forma delle cellule funzionali significative di cambiamento, di modifiche, caratteristiche della crescita, diritto di ancoraggio come pure beni antigenici o immuni. In alcuni casi, per sia virus di tumore del RNA che del DNA, possono mediare i cambiamenti multipli che provocano la trasformazione maligna.

Faccia prego una generalità di immunoprecipitazione della cromatina (ChIP).

Il chip è uno strumento potente nello studio del epigenetics usato per scoprire le associazioni delle proteine specifiche (modificate ed invariate) con le regioni genomiche definite. In un'analisi del chip, i complessi della DNA-proteina immunoprecipitated selettivamente facendo uso degli anticorpi di corrispondenza e delle frazioni risultanti trattate per separare le componenti proteiche e del DNA.

Credito di immagine: Scienze di Porvair

Le analisi di base di un chip consiste di 5 punti chiave

  1. Isolamento della cromatina
  2. Scorrimento della cromatina
  3. Immunoprecipitazione
  4. Collegamento trasversale inverso e depurazione del DNA
  5. Rilevazione a valle

Usando un anticorpo che sta mirando ad un regolamento epigenetico specifico nell'ordinamento della fase e del qPCR o della generazione seguente di immunoprecipitazione permette che i ricercatori esaminino il paesaggio epigenetico su un singolo gene o in tutto l'intero genoma.

Come può il chip essere usato per capire un virus e l'impatto che un virus ha sui nostri sistemi epigenetici?

Il epigenome può differire dal tipo delle cellule al tipo delle cellule ed all'interno di ogni cella determinata, può potenzialmente modulare l'espressione genica in vari modi; organizzando l'architettura nucleare dei cromosomi, inibendo o facilitando accesso di fattore di trascrizione a DNA e la mediazione dell'espressione genica.

Decifrare questi aspetti complessi del epigenome è chiave per la comprensione degli entrambi i reticoli cella-tipo-specifici di espressione genica e come l'infezione virale corrompe ed utilizza i reticoli epigenetici della cellula ospite.

Il chip e Chip-seguenti permettono di determinare la posizione degli istoni e delle varianti dell'istone collegati alla funzione virale accanto alla posizione delle proteine di interesse quali i fattori di trascrizione obbligatori del DNA e di altre proteine complesse epigenetiche decifrare i trattamenti regolatori complessi che possono essere dirottati dal virus.

Come indicato con SV40, la migliore comprensione dei meccanismi responsabili dell'introduzione e la lettura delle informazioni epigenetiche piombo ai trattamenti novelli per le infezioni virali, molte di cui sono agenti patogeni umani seri.

La caratterizzazione dei meccanismi che sono alla base di ogni modulo del regolamento epigenetico e della dissezione dell'interazione complessa fra le sequenze virali del DNA può identificare le proteine virali ed i contributori cellulari che piombo ai nuovi obiettivi per intervento terapeutico.

In breve, le analisi del chip possono individuare la manipolazione epigenetica indotta virale relativa alle funzioni cellulari importanti. Identificando i complessi epigenetici funzionali favorevoli all'ottimizzazione terapeutica, i fattori cellulari che mediano la modifica della cromatina hanno obiettivo attraente diventato per la terapia antivirale di vasto spettro, analogo del progresso osservato nella regolazione del HIV.

Che cosa sono i vantaggi e le limitazioni di usando il chip per studiare i virus?

I vantaggi sono che i segni epigenetici sono caratterizzati bene e un'ampia gamma di anticorpi eccellenti è caratterizzata bene. I virus a DNA, dovuto le loro piccole dimensioni, la facilità di manipolazione genetica e relativamente un gran numero di cromatina che possono essere ottenute tramite le infezioni, sono obiettivi efficienti per tipo l'analisi Chip-seguente. Con gli approcci correnti di NGS affermati nella conduttura, l'alta, singola risoluzione bassa, può essere raggiunta permettendo che le alterazioni sottili nella posizione nucleosome siano identificate.

Credito di immagine: Scienze di Porvair

Poichè il chip fornirà soltanto informazioni sul paesaggio epigenetico ad un punto temporale determinato fisso, la considerazione importante tuttavia dovrebbe essere data ad altri a approcci basati omics - sia DNA/RNA che a base di proteine per contextualise i reticoli del livello della cromatina osservati con i cambiamenti funzionali nell'espressione genica.

Come il chip è stato usato per capire il coronavirus novello?

Il regolamento epigenetico è stato l'argomento di interesse intenso a causa della sua capacità potenziale di mantenere l'espressione genica stabile se necessario con la flessibilità rispondere ai cambiamenti nell'ambiente.

La malattia respiratoria di Coronavirus Disease-2019 (COVID-19) causata dal coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo, è un virus a RNA unico incagliato romanzo della famiglia di Coronaviridae. La malattia può essere associata con le manifestazioni respiratorie severe, la tempesta di citochina e la morte.

L'emergenza di Covid-19 e la variazione nella progressione della malattia fra gli anziani, quelle con gli stati di salute di fondo ma egualmente gente apparentemente in buona salute è senza dubbio un la combinazione di parecchi fattori di contributo dove il epigenetics può svolgere un ruolo importante.

Nei casi critici di Covid-19, il sistema immunitario è stato attivato ed entrato stato in overdrive con conseguente sistema immunitario che attacca le celle in buona salute dell'organismo ed infine che piombo alla morte delle cellule ed all'errore dell'organo. Il regolamento epigenetico differente dei fattori immuni quali le citochine ha potuto essere responsabile dei pazienti sicuri che soffrono i sintomi più estremi di Covid-19.

Uno studio recente pubblicato da Sawalha et al., sovraespressione indicata di ACE2 esacerba il difetto di metilazione del DNA in pazienti che soffrono con il lupus che li rende più suscettibili delle complicazioni e della morte respiratorie severe. Determinano che il dysregulation epigenetico inerente nel lupus potrebbe facilitare l'entrata virale, la viremia e un'eccessiva risposta immunitaria a SARS-CoV-2.

Come possono i risultati dei ricercatori di guida del chip scoprire e sviluppare i trattamenti virali terapeutici?

Ci sono parecchie strategie di gestione cliniche suggerite. Una volta che tale ipotesi è basata sul collegamento fra le modifiche epigenetiche druggable e la risposta immunitaria innata mediata da INFs. Le vie di IFN sono vie antivirali chiave di risposta indotte nella fase iniziale nelle infezioni dalla percezione di superficie delle cellule e dall'attivazione trascrizionale dei geni stimolati INF come effettori antivirali.

In altri virus quale influenza A, questi trattamenti sono inattivati facendo uso dei complessi repressivi della cromatina quale polycomb, che media H3k27me3 ai promotori antivirali del gene. Studiando tali collegamenti in COVID-19, possiamo identificare le strategie novelle di terapeutica, repurposing droghiamo già nelle fasi cliniche avanzate per le presentazioni oncologiche per esempio.

Ciò è un esempio emozionante di come l'identificazione mediata chip dei reticoli epigenomic può svolgere un ruolo nel gestire i meccanismi di risposta antivirali in celle. La liberazione dei questi segni recentemente repressi può fornire gli approcci terapeutici multipli. Riferisca al progetto di CEAT.

Faccia prego una generalità serie di prodotti del chip di scienze di Porvair' e le funzionalità i kit di chip che aiutano gli scienziati a condurre la loro ricerca.

L'analisi epigenetica è complessa ed il chip spesso ha considerato una tecnica difficile dovuto i gravi ostacoli nella velocità e nella capacità di lavorazione. A differenza alle delle analisi basate a perla standard del chip, Chromatrap® usa ad un sistema basato a filtro unico per il bloccaggio e l'arricchimento selettivo delle proteine obbligatorie DNA-associate.

Credito di immagine: Scienze di Porvair

Eliminando borda (magnetico ed agarosi) dalla nostra tecnologia del chip, potevamo sviluppare un'analisi del chip che è, più rapidamente, più robusto e per di più più sensibile ben più facili delle analisi standard del chip.

Offerto sia in un formato della colonna della rotazione di centrifugazione che in alti lastra grossa buona di capacità di lavorazione 96 miriamo a quei gravi ostacoli che forniscono un chip più facile e più velocemente e più sensibile. L'alto formato di capacità di lavorazione del chip di Chromatrap gli rende un sistema ideale per le applicazioni personali della medicina.

Che cosa è il futuro del chip e dello studio del epigenetics del virus?

Il chip può fare una parte importante nella comprensione del ruolo del regolamento epigenetico nel mantenimento degli episomi virali attraverso la generazione di cromatina, gestente temporaneamente la trascrizione dai geni virali nel corso di una latenza di regolamentazione, di infezione e dell'opzione ad un'infezione litica e del dysregulation globale della funzione cellulare.

Capendo i meccanismi attraverso cui gli agenti patogeni virali manipolano la cromatina ospite, capiremo i nuovi aspetti dei virus onnipresenti e faremo luce sugli aspetti precedentemente sconosciuti di biologia della cromatina. D'importanza, studiando le mappe molecolari dei segni dell'istone connessi con cromatina aperta e chiusa possiamo mirare ai complessi degli enzimi reclutati dal virus. Questi poi si trasformano in in obiettivi terapeutici, nei tentativi di ritornare i cambiamenti epigenetici al genoma ospite.

Lo sviluppo degli inibitori specifici ha potenziale tremendo per le nuove classi di antivirals e la nuova promessa degli approcci novelli alla diminuzione o ad eliminare dei raggruppamenti virali latenti. Attualmente, i sistemi-modello hanno dimostrato chiaramente il potenziale di questi approcci.

Tuttavia, gli sforzi concordati per riconoscere e determinare questi approcci alle terapie cliniche sono necessari, con gli avanzamenti nella tecnologia del chip usata per tenere la carreggiata i segni dell'obiettivo ed i complessi degli enzimi e per riflettere l'efficacia ed il meccanismo terapeutici.

Poichè ci sono stati avanzamenti significativi nello sviluppo degli inibitori o di altri composti di modulazione della cromatina per l'oncologia, le parallele di modulazione della cromatina nelle malattie virali dovrebbero essere riconosciute e considerate chiaramente.

L'infiammazione ed il metabolismo sono viali emozionanti basati sopra il regolamento cromatina-mediato della risposta e del controllo antivirali cellulari di infiammazione. La modulazione dell'infezione virale da cromatina comprende la valutazione scientifica coordinata dei epigenomes di varie famiglie virali.

È probabile che le analisi del chip continueranno a fornire gli ampi gruppi di dati ed i database del genoma, catturanti lo stato di cromatina virale, permettendo ai circuiti regolatori supplementari di essere capito meglio riguardo alle varianze fra gli stati virali, alla dipendenza cella tipa ed alle componenti specifiche di modulazione. Gli sforzi intensi poi permetteranno che un intervallo dei composti sia identificato, da costruzione o ri-purposed verso l'ottimizzazione questa la cromatina regolatrice e le componenti del riconoscimento in virologia.

Dove possono i lettori trovare più informazioni?

https://www.chromatrap.com/

Circa Dott. Amy Johnson

Il Dott. Amy Johnson piombo l'affare e lo sviluppo tecnico alle scienze di Porvair. Poco tempo dopo il guadagno del suo PhD in neuroscienza dall'università di Swansea, il Dott. Johnson ha stabilito lo sviluppo della tecnologia di Chromatrap e della gamma di prodotti per il servizio di epigenetics. Insieme ad un gruppo principale di scienziati e di ingegneri, il Dott. Johnson continua a mettere a fuoco sulle nuove tecnologie e sulle soluzioni di sviluppo per il preparato del campione e le applicazioni di scienze biologiche.

Circa Dott. Lewis Francis

Il Dott. Francis è un professore associato nell'università di Swansea, esplorante l'eterogeneità cellulare negli micro-ambienti complessi del tessuto. Scopi della ricerca di Lewis' per identificare le reti cellulari e molecolari distinte per l'ottimizzazione terapeutica, mettenti a fuoco sulla prospezione dell'espressione di biomarcatore, delle reti di regolamento del gene e delle interazioni della cella-matrice negli spazi del tessuto del posto adatto.

Citations

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