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Avanços no vírus Epigenetics

insights from industryDr. Amy Johnson & Dr. Lewis FrancisBusiness Manager, Porvair SciencesAssociate Professor, Swansea University

Uma entrevista do Dr. Amy Johnson, negócio e Director de produto técnico em ciências de Porvair e Dr. Lewis Francis, professor adjunto na universidade de Swansea.

Dê por favor uma vista geral do epigenetics e a importância de estudar os factores que impactam o epigenetics humano.

Epigenetics refere mudanças ou alterações na seqüência genética de que ocorre o ` em torno', no ` na parte superior' ou no ` além' à genética tradicional. Diversos tipos de alterações epigenéticas que podem ocorrer, incluindo o methylation do ADN, as alterações do histone (acetificação, methylation), o posicionamento nucleosome e silêncio RNA-associado. Estes mecanismos epigenéticos caracterizados poço afectam a disponibilidade dos genes a ser activados (de ligar/desligar comutado) que impacta por sua vez testes padrões da expressão genética e processos celulares importantes.  

Crédito de imagem: Ciências de Porvair

Mecanismos reguladores do crescimento e da diferenciação da pilha da movimentação dos testes padrões de Epigenomic implicados durante o processo de desenvolvimento e a patologia. Emocionantemente, os avanços tecnológicos estão permitindo agora testes padrões largos do genoma de ser decifrados das multi-omics medidas, descobrindo mapas moleculars complexos da conectividade entre o genoma e sua saída funcional.

O traço da dinâmica da acessibilidade da cromatina e de uma estrutura mais alta da cromatina do pedido permitiu níveis novos de compreensão de decisões, de identidade, e de função do destino da pilha na revelação, na fisiologia, e na doença normais.

Como podem os cofactor epigenéticos de um uso do vírus aos caminhos e à ajuda celulares do dysregulate controlar seu ciclo de vida?

Tem crescido a evidência que os vírus exploram processos epigenéticos a fim controlar seus ciclos de vida. Os jogos do epigenetics do papel no regulamento de infecções virais não são explicados ainda inteiramente e o regulamento epigenético da expressão genética viral tem começado somente recentemente a emergir. O regulamento epigenético durante infecções virais é geralmente bidireccional.

O vírus usará factores celulares do anfitrião para a transcrição ou a réplica e cofactor epigenéticos tais como acetylases, deacetylases, methylases, e demethylases do histone no controle de seu ciclo de vida. Os micróbios patogénicos virais foram mostrados epigenètica aos caminhos celulares do dysregulate a fim aperfeiçoar sua própria transcrição ou réplica ou iludir a resposta imune inata das pilhas.

Para muitos tipos do vírus, a persistência nuclear é dependente do chromatisation do genoma, onde o ADN do vírus associa com as proteínas do histone do núcleo, formando episomes durante a infecção lactente. Os vírus de integração tais como retroviruses e lentiviruses introduzem seu ADN nos genomas do anfitrião, facilitando associações do histone de modo que a cromatina viral seja então sujeita às alterações do histone. Este epigenome viral, como a maquinaria da pilha de anfitrião, tem o impacto significativo na expressão genética viral e na réplica.

Crédito de imagem: Ciências de Porvair

Uma grande família dos vírus, papillomaviruses humanos contem uma circular, genoma dobro-encalhado do ADN e seu ciclo de vida é dependente da diferenciação terminal da pilha de alvo dentro do epithelia - o keratinocyte.

O ciclo de vida do vírus começa no epithelia básico, com a cromatina viral mantida em um estado epigenètica reprimido, estabilizado por interacções longe do ponto de origem da cromatina entre o realçador viral e a região adiantada do gene.

A migração do keratinocyte contaminado para a superfície do epitélio induz a diferenciação celular que interrompe a cromatina que dá laços e estimula a remodelação epigenética da cromatina viral. Estas mudanças epigenéticas conduzem à transcrição do vírus e à activação aumentadas do promotor atrasado do vírus que facilita a transcrição das proteínas virais do capsid.

Que impacto pode este dysregulation ter em pilhas e em órgãos?

Os vírus interromperão a biologia celular dos anfitriões e os processos epigenéticos a fim promover sua própria réplica. Isto causará a instabilidade nos processos biológicos dos anfitriões por factores de interrupção tais como a réplica e a transcrição do ADN e pode inibir caminhos da resposta imune.

É importante notar que a infecção viral não é sinónima com doença, tantas como infecções virais é subclinical (isto é, assintomático, inapparent), visto que outro conduz à doença da severidade de variação que é acompanhada tipicamente de clínico característico assina dentro o anfitrião afetado. Um vírus contaminará seu anfitrião, propagação e danificará então tecidos do alvo.

Com uma grande variedade de estratégias para assegurar sua própria sobrevivência, há uma escala ingualmente diversa de doenças associadas e uns mecanismos patogénicos. Quando os vírus diferirem extremamente em sua virulência, mesmo uma população contaminada com um único vírus mostrará heterogeneidade impressionante em resultados da infecção de animais individuais, como mostrado recentemente. Isto pode de uma certa maneira ser explicado pela grande variedade de impactos moleculars e celulares.

A infecção é associada frequentemente com as mudanças na morfologia da pilha, na fisiologia e em eventos biossintéticos seqüenciais - todas as mudanças que são necessárias para a réplica eficiente do vírus. Do arredondamento celular, da fusão com pilhas circunvizinhas, e da formação de corpos de inclusão citoplasmáticas que representam acumulações componentes virais, as manifestações celulares conduzem frequentemente à morte celular do anfitrião.

A fisiologia da membrana de pilha foi mostrada para ser alterada significativamente em termos dos movimentos e/ou das cascatas iónicos da activação que conduzem às actividades celulares alteradas centradas na inflamação e no metabolismo. Como esboçado aqui, celular e nuclear visar, às vezes com os processos epigenomic, inibe frequentemente a síntese macromolecular da pilha de anfitrião que inclui o ADN, o RNA e as proteínas.

Os efeitos genotóxicos específicos foram relatados igualmente com a infecção que conduz à ruptura, à fragmentação ou ao aneuploidy cromossomático. Dysregulation de tal pilha central e os processos moleculars conduzem forma à pilha funcional significativa das alterações, da mudança, características do crescimento, ancoragem assim como propriedades antigénicas ou imunes. Em alguns casos, para vírus de tumor do ADN e do RNA, podem negociar as mudanças múltiplas que conduzem à transformação maligno.

Dê por favor uma vista geral da imunoprecipitação da cromatina (ChIP).

A microplaqueta é uma ferramenta poderosa no estudo do epigenetics usado para descobrir associações das proteínas específicas (alteradas e unmodified) com regiões genomic definidas. Em um ensaio da microplaqueta, os complexos da ADN-proteína immunoprecipitated selectivamente usando anticorpos de harmonização e as fracções resultantes tratadas para separar os componentes do ADN e de proteína.

Crédito de imagem: Ciências de Porvair

Os ensaios básicos de uma microplaqueta consistem em 5 etapas chaves

  1. Isolamento da cromatina
  2. Corte da cromatina
  3. Imunoprecipitação
  4. Ligamento transversal reverso e purificação do ADN
  5. Detecção a jusante

Usando um anticorpo que esteja visando um regulamento epigenético específico em arranjar em seqüência da fase e do qPCR ou da próxima geração da imunoprecipitação permite que os investigador rever a paisagem epigenética em um único gene ou durante todo o genoma inteiro.

Como pode a microplaqueta ser usada para compreender um vírus e o impacto que um vírus tem em nossos sistemas epigenéticos?

O epigenome pode diferir do tipo da pilha ao tipo da pilha, e dentro de cada pilha individual, pode potencial modular a expressão genética em um número de maneiras; organizando a arquitetura nuclear dos cromossomas, inibindo ou facilitando o acesso do factor da transcrição ao ADN, e negociando a expressão genética.

Decifrar estes aspectos diferenciados do epigenome é giratória para compreender ambos os testes padrões pilha-tipo-específicos da expressão genética e como a infecção viral corrompe e utiliza testes padrões epigenéticos da pilha de anfitrião.

A microplaqueta e Microplaqueta-segs.s tornam possível determinar o lugar dos histones e das variações do histone ligados à função viral ao lado do lugar das proteínas do interesse tais como factores obrigatórios da transcrição do ADN e de outras proteínas complexas epigenéticas decifrar os processos reguladores complexos que podem se tornar sequestrados pelo vírus.

Como mostrado com SV40, a melhor compreensão dos mecanismos responsáveis para a introdução e a leitura da informação epigenética conduzirão aos tratamentos novos para infecções virais, muitas de que são os micróbios patogénicos humanos sérios.

Caracterizar os mecanismos que são a base de cada formulário do regulamento epigenético e de dissecar a interacção complexa entre seqüências virais do ADN pode identificar as proteínas virais e os contribuinte celulares que conduzirão aos alvos novos para a intervenção terapêutica.

Em curto, os ensaios da microplaqueta podem encontrar a manipulação epigenética induzida viral relativa às funções celulares importantes. Identificando os complexos epigenéticos funcionais favoráveis à escolha de objectivos terapêutica, os factores celulares que negociam a alteração da cromatina têm o alvo atractivo tornado para a terapia antivirosa do espectro largo, aparentado ao progresso observado no ajuste do VIH.

Que são as vantagens e as limitações de usar a microplaqueta para investigar vírus?

As vantagens são que as marcas epigenéticas estão caracterizadas bem e um espectro largo de anticorpos excelentes está caracterizado bem. Os vírus do ADN, devido a seus tamanhos pequenos, a facilidade da manipulação genética e relativamente às grandes quantidades de cromatina que podem ser obtidas por infecções, são alvos eficientes para o tipo análise Microplaqueta-segs. Com as aproximações actuais de NGS bem conhecidas no encanamento, a definição baixa alta, única, pode ser conseguida permitindo que as alterações subtis no lugar nucleosome sejam identificadas.

Crédito de imagem: Ciências de Porvair

Porque a microplaqueta fornecerá somente a informação na paisagem epigenética em um ponto fixo a tempo, a consideração importante contudo deve ser dada a outro aproximações omics-baseadas - ambos os DNA/RNA e proteína-ser baseada para contextualise os testes padrões do nível da cromatina observados com mudanças funcionais na expressão genética.

Como a microplaqueta foi usada para compreender o coronavirus novo?

O regulamento epigenético foi o assunto do interesse intenso devido a sua capacidade potencial para manter a expressão genética estável quando necessário com a flexibilidade responder às mudanças no ambiente.

A doença respiratória de Coronavirus Disease-2019 (COVID-19) causada pelo coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2), é um vírus único-encalhado novela do RNA da família de Coronaviridae. A doença pode ser associada com as manifestações respiratórias severas, a tempestade do cytokine, e a morte.

A emergência de Covid-19 e a variação na progressão da doença entre as pessoas idosas, aquelas com normas sanitárias subjacentes mas igualmente povos convenientemente saudáveis não são nenhuma dúvida um a combinação de diversos factores de contribuição onde o epigenetics pode jogar um papel importante.

Em casos críticos de Covid-19, o sistema imunitário foi activado e entrado na ultrapassagem tendo por resultado o sistema imunitário que ataca as pilhas saudáveis do corpo e que conduz finalmente à falha da morte celular e do órgão. O regulamento epigenético diferente de factores imunes tais como cytokines podia ser com certeza pacientes responsáveis que sofrem uns sintomas mais extremos de Covid-19.

Um estudo recente publicado por Sawalha e outros, overexpression mostrado de ACE2 agrava o defeito do methylation do ADN nos pacientes que sofrem com o lúpus que faz os mais suscetíveis às complicações e à morte respiratórias severas. Determinam que o dysregulation epigenético inerente no lúpus pôde facilitar a entrada viral, o viremia, e uma resposta imune excessiva a SARS-CoV-2.

Como podem os resultados de pesquisadores da ajuda da microplaqueta descobrir e desenvolver tratamentos virais terapêuticos?

Há diversas estratégias de gestão clínicas sugeridas. Uma vez que tal hipótese é baseada na relação entre alterações epigenéticas druggable e a resposta imune inata negociada por INFs. Os caminhos de IFN são caminhos antivirosos chaves da resposta induzidos cedo sobre nas infecções pela detecção de superfície da pilha e pela activação transcricional de genes estimulados INF como effectors antivirosos.

Em outros vírus tais como a gripe A, estes processos são neutralizados usando complexos repressivos da cromatina tais como o polycomb, que negocia H3k27me3 em promotores antivirosos do gene. Estudando tais relações em COVID-19, nós podemos identificar as estratégias novas da terapêutica, repurposing drogamo-nos já em fases clínicas avançadas para apresentações oncological por exemplo.

Este é um exemplo emocionante de como a identificação negociada microplaqueta de testes padrões epigenomic pode jogar um papel em controlar mecanismos de resposta antivirosos nas pilhas. Liberar estas marcas recentemente reprimidas pode fornecer aproximações terapêuticas múltiplas. Refira o projecto de CEAT.

Dê por favor uma vista geral linha de produtos da microplaqueta das ciências de Porvair' e as características os jogos de microplaqueta que ajudam cientistas a conduzir sua pesquisa.

A análise epigenética é complexa, e a microplaqueta considerou frequentemente uma técnica difícil devido aos gargalos na velocidade e na produção. Ao contrário dos ensaios grânulo-baseados padrão da microplaqueta, Chromatrap® usa um sistema filtro-baseado original para a captação e o enriquecimento selectivo de proteínas obrigatórias ADN-associadas.

Crédito de imagem: Ciências de Porvair

Eliminando perla (magnético e agarose) de nossa tecnologia da microplaqueta, nós podíamos desenvolver um ensaio da microplaqueta que fosse, mais rapidamente, um mais robusto e mais importante ainda mais sensível distante mais fáceis do que ensaios padrão da microplaqueta.

Oferecido em um formato da coluna da rotação da centrifugação e placa boa da produção em 96 altos nós visamos aqueles gargalos que fornecem uma microplaqueta mais fácil, mais rapidamente e mais sensível. O formato alto da produção da microplaqueta de Chromatrap faz-lhe um sistema ideal para aplicações personalizadas da medicina.

Que é o futuro da microplaqueta e do estudo do epigenetics do vírus?

A microplaqueta pode fazer uma parte importante em compreender o papel do regulamento epigenético em manter episomes virais através da geração de cromatina, controlando temporal a transcrição dos genes virais durante uma latência da infecção, do regulamento e o interruptor a uma infecção lytic, e o dysregulation global da função celular.

Compreendendo os mecanismos através de que os micróbios patogénicos virais manipulam a cromatina do anfitrião, nós compreenderemos aspectos novos de vírus ubíquos e derramaremos a luz em aspectos previamente desconhecidos da biologia da cromatina. Importante, estudando os mapas moleculars das marcas do histone associadas com a cromatina aberta e fechado nós podemos visar os complexos da enzima recrutados pelo vírus. Estes transformam-se então alvos terapêuticos, nas tentativas de reverter as mudanças epigenéticas ao genoma do anfitrião.

A revelação de inibidores específicos tem o potencial tremendo para classes novas de antivirais e a promessa nova de aproximações novas a reduzir ou a eliminar associações virais lactentes. Presentemente, os sistemas modelo demonstraram claramente o potencial destas aproximações.

Contudo, os esforços ajustados para reconhecer e conduzir estas aproximações às terapias clínicas são necessários, com avanços na tecnologia da microplaqueta usada para seguir marcas do alvo e complexos da enzima e para monitorar a eficácia e o mecanismo terapêuticos.

Porque houve uns avanços significativos na revelação dos inibidores ou dos outros compostos da modulação da cromatina para a oncologia, as paralelas da modulação da cromatina em doenças virais devem claramente ser reconhecidas e considerado.

A inflamação e o metabolismo são avenidas emocionantes baseadas no regulamento cromatina-negociado da resposta e do controle antivirosos celulares da inflamação. A modulação da infecção viral pela cromatina envolve a avaliação científica coordenada dos epigenomes de várias famílias virais.

É provável que os ensaios da microplaqueta continuarão a fornecer conjunto de dados largos e as bases de dados do genoma, capturando o estado de cromatina viral, permitindo circuitos reguladores adicionais de ser compreendido melhor no que diz respeito às variações entre estados virais, pilha-tipo dependência e componentes específicos da modulação. Os esforços intensos permitirão então que uma escala dos compostos seja identificada, fabricada ou re-purposed para a escolha de objectivos esta a cromatina reguladora e os componentes do reconhecimento na virologia.

Onde podem os leitores encontrar mais informação?

https://www.chromatrap.com/

Sobre o Dr. Amy Johnson

O Dr. Amy Johnson conduz o negócio e a revelação técnica em ciências de Porvair. Imediatamente depois de ganhar seu PhD na neurociência da universidade de Swansea, o Dr. Johnson estabeleceu a revelação da tecnologia e da gama de produtos de Chromatrap para o mercado do epigenetics. Junto com um grupo principal de cientistas e de coordenadores, o Dr. Johnson continua a centrar-se sobre novas tecnologias e soluções tornando-se para aplicações da preparação e da ciência da vida da amostra.

Sobre o Dr. Lewis Francis

O Dr. Francis é um professor adjunto na universidade de Swansea, explorando a heterogeneidade celular em microambiente complexos do tecido. Alvos de pesquisa de Lewis' para identificar as redes celulares e moleculars distintas para a escolha de objectivos terapêutica, centrando-se sobre a exploração da expressão do biomarker, das redes do gene e das interacções regulamentares da pilha-matriz em espaços do tecido da ameia.

Citations

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    Chromatrap® - Porvair Sciences Ltd. (2020, August 26). Avanços no vírus Epigenetics. News-Medical. Retrieved on May 15, 2021 from https://www.news-medical.net/news/20200825/Advances-in-Virus-Epigenetics.aspx.

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