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Avances en el virus Epigenetics

insights from industryDr. Amy Johnson & Dr. Lewis FrancisBusiness Manager, Porvair SciencesAssociate Professor, Swansea University

Una entrevista del Dr. Amy Johnson, asunto y Director de producto técnico en las ciencias de Porvair y el Dr. Lewis Francisco, profesor adjunto en la universidad de Swansea.

Dé por favor una reseña del epigenetics y la importancia de estudiar los factores que afectan epigenetics humano.

Epigenetics refiere a cambios o a modificaciones en la serie genética alrededor de la cual ocurre el `', el ` en capota' o el ` además' a la genética tradicional. Varios tipos de modificaciones epigenéticas que pueden ocurrir, incluyendo la metilación de la DNA, las modificaciones de la histona (acetilación, metilación), la colocación nucleosome e imponer silencio ARN-asociado. Estos mecanismos epigenéticos caracterizados pozo afectan a la disponibilidad de los genes que se activarán (con./desc. cambiada) que a su vez afecta configuraciones de la expresión génica y procesos celulares importantes.  

Haber de imagen: Ciencias de Porvair

Mecanismos reguladores del incremento y de la diferenciación de la célula de la impulsión de las configuraciones de Epigenomic implicados en el revelado y patología. Emocionantemente, los avances tecnológicos ahora están permitiendo a configuraciones anchas del genoma ser descifrados de las mediciones multi-omics, descubriendo mapas moleculares complejos de la conectividad entre el genoma y su rendimiento funcional.

La correspondencia de la dinámica de la accesibilidad de la cromatina y de una estructura más de categoría alta de la cromatina ha habilitado nuevos niveles de comprensión de las decisiones, de la identidad, y de la función del destino de la célula en el revelado normal, la fisiología, y la enfermedad.

¿Cómo pueden los cofactores epigenéticos de un uso del virus a los caminos y a la ayuda celulares del dysregulate controlar su ciclo vital?

Ha estado creciendo prueba que los virus explotan procesos epigenéticos para controlar sus ciclos vitales. Los juegos del epigenetics del papel en la regla de infecciones virales no se aclaran todavía completo y la regla epigenética de la expresión génica viral ha comenzado solamente recientemente a emerger. La regla epigenética durante infecciones virales es generalmente bidireccional.

El virus utilizará los factores celulares del ordenador principal para la transcripción o la réplica y los cofactores epigenéticos tales como acetylases, deacetylases, methylases, y demethylases de la histona en el mando de su ciclo vital. Los patógeno virales se han mostrado epigenético a los caminos celulares del dysregulate para optimizar su propia transcripción o réplica o evadir la inmunorespuesta natural de las células.

Para muchos tipos del virus, la persistencia nuclear es relacionada en el chromatisation del genoma, donde la DNA del virus se asocia a las proteínas de la histona de la base, formando episomas durante la infección latente. Los virus de integración tales como retroviruses y lentiviruses insertan su DNA en los genomas del ordenador principal, facilitando asociaciones de la histona de modo que la cromatina viral esté entonces conforme a modificaciones de la histona. Este epigenome viral, como la maquinaria de la célula huesped, tiene impacto importante en la expresión génica y la réplica virales.

Haber de imagen: Ciencias de Porvair

Una familia grande de virus, los papillomaviruses humanos contiene una circular, genoma doble-trenzado de la DNA y su ciclo vital es relacionado en la diferenciación terminal de la célula de objetivo dentro del epithelia - el keratinocyte.

El ciclo vital del virus comienza en epithelia básico, con la cromatina viral mantenida en un estado epigenético reprimido, estabilizado por acciones recíprocas distales de la cromatina entre el reforzador viral y la región temprana del gen.

La migración del keratinocyte infectado hacia la superficie del epitelio induce la diferenciación celular que rompe la cromatina que coloca y estimula el remodelado epigenético de la cromatina viral. Estos cambios epigenéticos dan lugar a la transcripción del virus y a la activación aumentadas del último promotor del virus que facilita la transcripción de las proteínas virales del capsid.

¿Qué impacto puede este dysregulation tener en las células y los órganos?

Los virus romperán la biología celular de los ordenadores principal y los procesos epigenéticos para ascender su propia réplica. Esto causará inestabilidad en los procesos biológicos de los ordenadores principal por factores que rompen tales como réplica y transcripción de la DNA y puede inhibir caminos de la inmunorespuesta.

Es importante observar que la infección viral no es sinónima con enfermedad, tantas infecciones virales es subclínico (es decir, asintomático, no aparente), mientras que otros dan lugar a enfermedad de la severidad diversa que es acompañada típicamente por clínico característico firma hacia adentro el ordenador principal afectado. Un virus infectará a su ordenador principal, extensión y después dañará tejidos del objetivo.

Con una amplia variedad de estrategias para asegurar su propia supervivencia, hay alcance igualmente diverso de enfermedades asociadas y mecanismos patógenos. Mientras que los virus difieren grandemente en su virulencia, incluso una población infectada con un único virus mostrará heterogeneidad llamativa en resultados de la infección de animales individuales, como se muestra recientemente. Esto se puede de cierta manera explicar por la gran variedad de impactos moleculares y celulares.

La infección se asocia a menudo a los cambios en la morfología de la célula, la fisiología y las acciones biosintéticas secuenciales - todos los cambios que sean necesarios para la réplica eficiente del virus. Del redondeo celular, de la fusión con las células circundantes, y de la formación de carrocerías de partícula extraña citoplásmicas que representen acumulaciones componentes virales, las manifestaciones celulares dan lugar a menudo a muerte de la célula huesped.

La fisiología de la membrana celular se ha mostrado para ser alterada importante en términos de movimientos y/o cascadas iónicos de la activación que llevaban a las actividades celulares alteradas centradas en la inflamación y el metabolismo. Según lo contorneado aquí, celular y nuclear el alcance, a veces con procesos epigenomic, inhibe a menudo síntesis macromolecular de la célula huesped incluyendo de la DNA, del ARN y de las proteínas.

Los efectos genotóxicos específicos también se han denunciado con la infección que llevaba a la rotura, a la fragmentación o al aneuploide cromosómica. Dysregulation de tal célula central y los procesos moleculares dan lugar forma a la célula funcional importante de las modificaciones, del cambio, las características del incremento, atirantado así como las propiedades antigénicas o inmunes. En algunos casos, para los virus de tumor de la DNA y del ARN, pueden mediar los cambios múltiples que dan lugar a la transformación mala.

Dé por favor una reseña de la inmunoprecipitación de la cromatina (ChIP).

La viruta es una herramienta potente en el estudio del epigenetics usado para destapar asociaciones de las proteínas específicas (modificadas y sin modificar) con regiones genomic definidas. En un análisis de la viruta, los complejos de la DNA-proteína immunoprecipitated selectivamente usando los anticuerpos de igualación y las fracciones resultantes tratadas para separar los componentes de la DNA y de proteína.

Haber de imagen: Ciencias de Porvair

Los análisis básicos de una viruta consisten en 5 pasos dominantes

  1. Aislamiento de la cromatina
  2. Corte de la cromatina
  3. Inmunoprecipitación
  4. Conexión cruzada reversa y purificación de la DNA
  5. Detección rio abajo

Usando un anticuerpo que esté apuntando una regla epigenética específica en la secuencia del escenario y del qPCR o de la generación siguiente de la inmunoprecipitación permite que los investigadores revisen el paisaje epigenético en un único gen o en el genoma entero.

¿Cómo se puede la viruta utilizar para entender un virus y el impacto que un virus tiene en nuestros sistemas epigenéticos?

El epigenome puede diferir de tipo de la célula al tipo de la célula, y dentro de cada célula individual, puede potencialmente modular la expresión génica de varias maneras; ordenando la configuración nuclear de los cromosomas, inhibiendo o facilitando el acceso del factor de la transcripción a la DNA, y mediando la expresión génica.

Descifrar estos aspectos polifacéticos del epigenome es giratorio para entender ambas configuraciones célula-tipo-específicas de la expresión génica y cómo la infección viral corrompe y utiliza configuraciones epigenéticas de la célula huesped.

La viruta y Viruta-seq permiten determinar la situación de las histonas y de las variantes de la histona conectadas a la función viral junto a la situación de proteínas del interés tales como factores obligatorios de la transcripción de la DNA y de otras proteínas complejas epigenéticas de descifrar los procesos reguladores complejos que pueden secuestrarse por el virus.

Como se muestra con SV40, una mejor comprensión de los mecanismos responsables de la introducción y la lectura de la información epigenética llevarán a los tratamientos nuevos para las infecciones virales, muchas cuyo son los patógeno humanos serios.

Caracterizar los mecanismos que son la base de cada forma de la regla epigenética y de disecar la interacción compleja entre las series virales de la DNA puede determinar las proteínas virales y a los contribuidores celulares que llevarán a los nuevos objetivos para la intervención terapéutica.

En fin, los análisis de la viruta pueden localizar la manipulación epigenética inducida viral relacionada con las funciones celulares importantes. Determinando los complejos epigenéticos funcionales favorables al alcance terapéutico, los factores celulares que median la modificación de la cromatina tienen objetivo atractivo convertido para la terapia antivirus del espectro amplio, relacionado con el progreso observado en la fijación del VIH.

¿Cuáles son las ventajas y las limitaciones de usar la viruta para investigar virus?

Las ventajas son que las marcas epigenéticas están caracterizadas bien y una amplia gama de anticuerpos excelentes está caracterizada bien. Los virus de la DNA, debido a sus pequeñas tallas, a la facilidad de la manipulación genética y a relativamente una gran cantidad de la cromatina que se puedan obtener por infecciones, son objetivos eficientes para el tipo análisis Viruta-seq. Con las aproximaciones actuales de NGS establecidas en la tubería, la alta, única resolución baja, se puede lograr permitiendo que los cambios sutiles en la situación nucleosome sean determinados.

Haber de imagen: Ciencias de Porvair

Pues la viruta ofrecerá solamente la información en el paisaje epigenético en un punto fijo a tiempo, la consideración importante sin embargo se debe dar a otra las aproximaciones omics-basadas - DNA/RNA y a base de proteínas contextualise las configuraciones del nivel de la cromatina observadas con los cambios funcionales en la expresión génica.

¿Cómo la viruta se ha utilizado para entender el coronavirus nuevo?

La regla epigenética ha sido el tema del interés intenso debido a su capacidad potencial de mantener la expresión génica estable cuando sea necesario con la adaptabilidad de responder a los cambios en el ambiente.

La enfermedad respiratoria de Coronavirus Disease-2019 (COVID-19) causada por el coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática, es un virus de una sola fila nuevo del ARN de la familia de Coronaviridae. La enfermedad se puede asociar a manifestaciones respiratorias severas, a la tormenta del cytokine, y a la muerte.

La aparición de Covid-19 y la variación en la progresión de la enfermedad entre los ancianos, ésas con condiciones de salud subyacentes pero también gente aparentemente sana no es ninguna duda a la combinación de varios factores que contribuyen donde el epigenetics puede desempeñar un papel importante.

En casos críticos de Covid-19, el sistema inmune se ha activado y se ha entrado la sobremarcha dando por resultado el sistema inmune que atacaba las células sanas de la carrocería y que llevaba final a la muerte celular y a la falla del órgano. La diversa regla epigenética de factores inmunes tales como cytokines podía ser con certeza pacientes responsables que sufrían síntomas más extremos de Covid-19.

Un estudio reciente publicado por Sawalha y otros, énfasis excesivo mostrado de ACE2 exacerba el defecto de la metilación de la DNA en los pacientes que sufren con el lupus que los hace más susceptibles a las complicaciones y a la muerte respiratorias severas. Determinan que el dysregulation epigenético inherente en lupus pudo facilitar el asiento viral, la viremia, y una inmunorespuesta excesiva a SARS-CoV-2.

¿Cómo pueden los resultados de los investigadores de la ayuda de la viruta descubrir y desarrollar tratamientos virales terapéuticos?

Hay varias estrategias de gestión clínicas sugeridas. Una vez que tal hipótesis se basa en el eslabón entre las modificaciones epigenéticas druggable y la inmunorespuesta natural mediada por INFs. Los caminos de IFN son caminos antivirus dominantes de la reacción inducidos a principios de en infecciones por detectar superficial de la célula y la activación transcriptiva de genes estimulados los INF como determinantes antivirus.

En otros virus tales como gripe A, estos procesos se desactivan usando complejos represivos de la cromatina tales como polycomb, que media H3k27me3 en los promotores antivirus del gen. Estudiando tales eslabones en COVID-19, podemos determinar las estrategias nuevas de la terapéutica, repurposing drogamos ya en fases clínicas avanzadas para las presentaciones oncological por ejemplo.

Éste es un ejemplo emocionante de cómo la identificación mediada viruta de configuraciones epigenomic puede desempeñar un papel en controlar mecanismos de reacción antivirus en células. Liberar estas marcas nuevamente reprimidas puede ofrecer aproximaciones terapéuticas múltiples. Refiera al proyecto de CEAT.

Dé por favor una reseña línea de productos de la viruta de las ciencias de Porvair' y las características los estuches de viruta que ayudan a científicos a conducto su investigación.

El análisis epigenético es complejo, y la viruta a menudo consideraba una técnica difícil debido a los atascamientos en velocidad y la producción. A diferencia de análisis moldura-basados estándar de la viruta, Chromatrap® utiliza un sistema filtro-basado único para la captura y el enriquecimiento selectivo de proteínas obligatorias DNA-asociadas.

Haber de imagen: Ciencias de Porvair

Eliminando rebordea (magnético y agarosa) de nuestra tecnología de la viruta, podíamos desarrollar un análisis de la viruta que está, más aprisa, un más robusto y más importante más sensible lejos más fáciles que análisis estándar de la viruta.

Ofrecido en un formato de la olumna de la barrena de la centrifugación y altos placa bien de la producción 96 apuntamos esos atascamientos que ofrecen una viruta más fácil, más rápidamente y más sensible. El alto formato de la producción de la viruta de Chromatrap le hace un sistema ideal para los usos personalizados del remedio.

¿Cuál es el futuro de la viruta y del estudio del epigenetics del virus?

La viruta puede hacer a una parte importante en la comprensión del papel de la regla epigenética en mantener episomas virales a través de la generación de cromatina, controlando temporal la transcripción de genes virales durante el curso de un tiempo de espera de la infección, de la regulación y del interruptor a una infección lítica, y del dysregulation global de la función celular.

Entendiendo los mecanismos a través de los cuales los patógeno virales manipulan cromatina del ordenador principal, entenderemos nuevos aspectos de virus ubicuos y verteremos la luz en aspectos previamente desconocidos de la biología de la cromatina. Importantemente, estudiando los mapas moleculares de las marcas de la histona asociadas a cromatina abierta y cerrada podemos apuntar los complejos de la enzima reclutados por el virus. Éstos entonces se convierten en objetivos terapéuticos, en tentativas de invertir los cambios epigenéticos al genoma del ordenador principal.

El revelado de inhibidores específicos tiene enorme potencial para las nuevas clases de antivirals y la nueva promesa de nuevos enfoques a reducir o a eliminar centros comunes virales latentes. Actualmente, los sistemas modelo han demostrado sin obstrucción el potencial de estas aproximaciones.

Sin embargo, los esfuerzos concertados de reconocer y de impulsar estas aproximaciones a las terapias clínicas son necesarios, con avances en la tecnología de la viruta usada para rastrear marcas del objetivo y complejos de la enzima y para vigilar eficacia y el mecanismo terapéuticos.

Pues ha habido avances importantes en el revelado de inhibidores o de otras composiciones de la modulación de la cromatina para la oncología, los paralelos de la modulación de la cromatina en enfermedades virales deben ser reconocidos y ser considerados sin obstrucción.

La inflamación y el metabolismo son avenidas emocionantes basadas sobre la regla cromatina-mediada de la reacción y del mando antivirus celulares de la inflamación. La modulación de la infección viral por la cromatina implica la evaluación científica coordinada de los epigenomes de diversas familias virales.

Es probable que los análisis de la viruta continúen ofrecer grupos de datos amplios y las bases de datos del genoma, capturando el estado de la cromatina viral, permitiendo a los circuitos reguladores adicionales ser entendido mejor en cuanto a variaciones entre los estados virales, al célula-tipo dependencia y a componentes específicos de la modulación. Los esfuerzos intensos entonces permitirán que fabrican o re-purposed un alcance de composiciones sea determinado, hacia el alcance este la cromatina reguladora y componentes del reconocimiento en virología.

¿Dónde pueden los programas de lectura encontrar más información?

https://www.chromatrap.com/

Sobre el Dr. Amy Johnson

El Dr. Amy Johnson lleva el asunto y el revelado técnico en las ciencias de Porvair. Poco después de ganar su doctorado en neurología de la universidad de Swansea, el Dr. Johnson estableció el revelado de la tecnología de Chromatrap y de la gama de productos para el mercado del epigenetics. Así como un grupo de cabeza de científicos y de ingenieros, el Dr. Johnson continúa centrarse en desarrollar nuevas tecnologías y las soluciones para los usos de la preparación y de las ciencias de la vida de la muestra.

Sobre el Dr. Lewis Francisco

El Dr. Francisco es profesor adjunto en la universidad de Swansea, explorando heterogeneidad celular en microambientes complejos del tejido. Objetivos de investigación de Lewis' para determinar las redes celulares y moleculares distintas para el alcance terapéutico, centrándose en la exploración de la expresión del biomarker, de las redes del gen y de las acciones recíprocas de regla de la célula-matriz en espacios del tejido del lugar.

Citations

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