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Premières caractéristiques comparatives des inhibiteurs de rupteur d'encorafenib et de paradoxe dans le centre de détection et de contrôle de mutant de BRAF

Le volume 11, l'édition 34 d'Oncotarget comporte le schéma 1, « les changements inhibiteur-induits de BRAF de la viabilité de cellules, » par les conserves au vinaigre, et autres qui rapporté que l'essai de centre de détection et de contrôle de RADIOPHARE a expliqué un avantage de survie par rapport à la chimiothérapie pour une combinaison des agents visés comportant l'encorafenib efficace d'inhibiteur de BRAF avec le cetuximab et le binimetinib.

La résistance à l'inhibition de BRAF dans le centre de détection et de contrôle surgit en partie par le rétablissement et l'activation des dimères de RAF ayant pour résultat la remise en service de voie de MEK-ERK.

Les auteurs d'Oncotarget analysés si les rupteurs de paradoxe réduisent la remise en service de voie et ainsi ont le pouvoir amélioré avec l'encorafenib dans le centre de détection et de contrôle de mutant de BRAF.

Cependant, les courbures de réponse à dose donnée pour l'encorafenib et le PLX8394 étaient assimilées et il n'y avait aucune différence important en degré de remise en service de voie.

À leur connaissance, ces caractéristiques représentent les premières caractéristiques comparatives des inhibiteurs de rupteur d'encorafenib et de paradoxe dans le centre de détection et de contrôle de mutant de BRAF.

M. Gary W. Middleton de l'institut de l'immunologie et de l'immunothérapie à l'université de Birmingham a dit, « environ 10% de patients avec le port métastatique (CRC) de cancer colorectal une mutation de BRAF. »

Récent les résultats de l'essai de centre de détection et de contrôle de RADIOPHARE ont expliqué une survie améliorée pour des patients de centre de détection et de contrôle de mutant du chimio-réfractaire BRAF pour la combinaison de l'encorafenib d'inhibiteur de BRAF avec le cetuximab d'inhibiteur d'EGFR et le binimetinib d'inhibiteur de MEK comparés avec le groupe témoin de cetuximab et de traitement basé sur irinotecan.

L'ajout de l'inhibition d'EGFR et de MEK au réseau général d'inhibiteur de BRAF est affirmé sur l'activation de RAS observé après inhibition de BRAF.

Encorafenib est un inhibiteur du groupe 1 BRAF qui empêche sélecteur les monomères actifs de BRAF.

Ce phénomène entraîne la remise en service et la résistance de voie à l'inhibition de BRAF en cellules de mutant de BRAF et à l'activation paradoxale de voie en cellules de type sauvage de BRAF.

PLX8394 est un inhibiteur du paradoxe-rupteur BRAF qui empêche la dimérisation de BRAF et qui n'a pas comme conséquence l'activation paradoxale en cellules de type sauvage de BRAF.

L'équipe de recherche de Middleton conclue en leur rapport de recherche d'Oncotarget qu'elles ont prouvé que la stratégie d'employer un inhibiteur du rupteur BRAF de paradoxe tel que PLX8394 afin de réduire la remise en service de voie par la dimérisation réduite de RAF dans le centre de détection et de contrôle de mutant de BRAF est aussi efficace que les inhibiteurs optimaux du groupe 1 tels que l'encorafenib.

Le degré de remise en service de voie est dû susceptible assimilé à l'incapacité de PLX8394 d'empêcher la formation de homodimère de CRAF et l'activation par PLX8394 de tels dimères.

Comme avec le développement clinique prolongé de l'inhibition de BRAF dans des cancers de mutant de BRAF, l'activité de PLX8394 devrait être vérifiée en tant qu'élément d'une combinaison avec d'autres médicaments qui limitent la remise en service de voie telle que des inhibiteurs de MEK et d'EGFR.

Cependant, la stratégie générale de viser la dimérisation de RAF dans des cancers colorectaux de mutant de RAS/RAF est peu susceptible de transformer qualitativement les résultats avec des traitements visés sans attention appropriée à la seule biologie centre de détection et de contrôle de BRAF et de KRAS de mutant.

Le manque de réactions objectives confirmées dans le centre de détection et de contrôle de mutant de BRAF, en contradiction avec le mélanome, au lifirafenib d'inhibiteur de dimère de RAF qui empêche tous les isoforms de RAF ainsi qu'EGFR et KRAS supporte cette hypothèse.

Source:
Journal reference:

Pickles, O. J., et al. (2020) Paradox breaker BRAF inhibitors have comparable potency and MAPK pathway reactivation to encorafenib in BRAF mutant colorectal cancer. Oncotarget. doi.org/10.1111/obr.13128.