Attenzione: questa pagina è una traduzione automatica di questa pagina originariamente in lingua inglese. Si prega di notare in quanto le traduzioni sono generate da macchine, non tutte le traduzioni saranno perfetti. Questo sito web e le sue pagine web sono destinati ad essere letto in inglese. Ogni traduzione del sito e le sue pagine web possono essere imprecise e inesatte, in tutto o in parte. Questa traduzione è fornita per comodità.

Primi dati comparativi degli inibitori del frangente di paradosso e del encorafenib nel mutante CRC di BRAF

Il volume 11, l'emissione 34 di Oncotarget caratterizza figura 1, “da cambiamenti indotti da inibitore di BRAF nell'attuabilità delle cellule,„ dai sottaceti, et al. che hanno riferito che la prova di CRC del GAVITELLO ha dimostrato un vantaggio di sopravvivenza sopra la chemioterapia per una combinazione di agenti mirati a che comprendono il encorafenib potente dell'inibitore di BRAF insieme al cetuximab e al binimetinib.

La resistenza ad inibizione di BRAF nel CRC sorge in parte con la generazione e l'attivazione di dimeri di RAF con conseguente riattivazione di via di MEK-ERK.

Gli autori di Oncotarget analizzati se i frangenti di paradosso diminuiscono la riattivazione di via ed in modo da hanno migliorato la potenza rispetto a encorafenib nel mutante CRC di BRAF.

Tuttavia, le curve di reazione al dosaggio per encorafenib e PLX8394 erano simili e non c'erano differenze significative nel grado di riattivazione di via.

Alla loro conoscenza, questi dati rappresentano i primi dati comparativi degli inibitori del frangente di paradosso e del encorafenib nel mutante CRC di BRAF.

Il Dott. Gary W. Middleton dall'istituto dell'immunologia e dell'immunoterapia all'università di Birmingham ha detto, “intorno 10% dei pazienti con il porto colorettale metastatico (CRC) del cancro una mutazione di BRAF.

Recentemente i risultati della prova di CRC del GAVITELLO hanno dimostrato una sopravvivenza migliorata per i pazienti mutanti chemo-refrattari di BRAF CRC per la combinazione del encorafenib dell'inibitore di BRAF insieme al cetuximab dell'inibitore di EGFR e al binimetinib dell'inibitore di MEK rispetto al gruppo di controllo di cetuximab ed alla della terapia basata irinotecan.

L'aggiunta di inibizione di MEK e di EGFR alla spina dorsale dell'inibitore di BRAF è affermata sull'attivazione di RAS osservato dopo inibizione di BRAF.

Encorafenib è un inibitore del gruppo 1 BRAF che inibisce selettivamente i monomeri attivi di BRAF.

Questo fenomeno causa la riattivazione e la resistenza di via ad inibizione di BRAF in celle mutanti di BRAF ed all'attivazione paradossale di via in celle selvaggio tipe di BRAF.

PLX8394 è un inibitore del paradosso-frangente BRAF che inibisce la dimerizzazione di BRAF e che non provoca l'attivazione paradossale in celle selvaggio tipe di BRAF.

Il gruppo di ricerca di Middleton conclusivo in loro pubblicazione di Oncotarget che hanno indicato che la strategia di usando un inibitore del frangente BRAF di paradosso quale PLX8394 per diminuire la riattivazione di via con la dimerizzazione diminuita di RAF nel mutante CRC di BRAF è efficace quanto gli inibitori ottimali del gruppo 1 quale encorafenib.

Il grado di riattivazione di via è simile probabile dovuto l'incapacità di PLX8394 di inibire la formazione del homodimer di CRAF e l'attivazione da PLX8394 di tali dimeri.

Come con lo sviluppo clinico continuato di inibizione di BRAF nei cancri mutanti di BRAF, l'attività di PLX8394 dovrebbe essere studiata come componente di una combinazione con altre droghe che limitano la riattivazione di via quali gli inibitori di EGFR e di MEK.

Tuttavia, la strategia generale di ottimizzazione della dimerizzazione di RAF nei cancri colorettali mutanti di RAS/RAF è improbabile da trasformare qualitativamente i risultati con le terapie mirate a senza attenzione appropriata alla biologia unica del mutante CRC di KRAS e di BRAF.

La mancanza di risposte obiettive confermate nel mutante CRC di BRAF, in contrapposizione al melanoma, al lifirafenib dell'inibitore del dimero di RAF che inibisce tutti gli isoforme di RAF come pure EGFR e KRAS supporta questa ipotesi.

Source:
Journal reference:

Pickles, O. J., et al. (2020) Paradox breaker BRAF inhibitors have comparable potency and MAPK pathway reactivation to encorafenib in BRAF mutant colorectal cancer. Oncotarget. doi.org/10.1111/obr.13128.