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Primeiros dados comparativos de inibidores do disjuntor do encorafenib e do paradoxo no centro de detecção e de controlo do mutante de BRAF

O volume 11 de Oncotarget, edição 34 caracteriza figura 1, “BRAF inibidor-induzido muda na viabilidade da pilha,” pelas salmouras, e outros que relataram que a experimentação do centro de detecção e de controlo da BALIZA demonstrou uma vantagem da sobrevivência sobre a quimioterapia para uma combinação de agentes visados que compreendem o encorafenib poderoso do inibidor de BRAF junto com o cetuximab e o binimetinib.

A resistência à inibição de BRAF no centro de detecção e de controlo elevara na parte com a geração e a activação de dímero do RAF tendo por resultado o reactivation do caminho de MEK-ERK.

Os autores de Oncotarget analisados se os disjuntores do paradoxo reduzem o reactivation do caminho e assim que aumentaram a potência comparada com o encorafenib no centro de detecção e de controlo do mutante de BRAF.

Contudo, as curvas da dose- para o encorafenib e o PLX8394 eram similares e não havia nenhuma diferença significativa no grau de reactivation do caminho.

A seu conhecimento, estes dados representam os primeiros dados comparativos de inibidores do disjuntor do encorafenib e do paradoxo no centro de detecção e de controlo do mutante de BRAF.

O Dr. Gary W. Middleton do instituto da imunologia e da imunoterapia na universidade de Birmingham disse, “ao redor 10% dos pacientes com o porto colorectal metastático (CRC) do cancro uma mutação de BRAF.

Recentemente os resultados da experimentação do centro de detecção e de controlo da BALIZA demonstraram uma sobrevivência aumentada para pacientes chemo-refractários do centro de detecção e de controlo do mutante de BRAF para a combinação do encorafenib do inibidor de BRAF junto com o cetuximab do inibidor de EGFR e o binimetinib do inibidor do MEK comparados com o grupo de controle de cetuximab e irinotecan-basearam a terapia.

A adição de inibição de EGFR e de MEK à espinha dorsal do inibidor de BRAF é predicada na activação de RAS observado depois da inibição de BRAF.

Encorafenib é um inibidor do grupo 1 BRAF que iniba selectivamente monómeros activos de BRAF.

Este fenômeno causa o reactivation e a resistência do caminho à inibição de BRAF em pilhas do mutante de BRAF e à activação paradoxal do caminho no selvagem-tipo pilhas de BRAF.

PLX8394 é um inibidor do paradoxo-disjuntor BRAF que inibam o dimerization de BRAF e que não conduza à activação paradoxal no selvagem-tipo pilhas de BRAF.

A equipa de investigação de Middleton concluída em seu artigo de investigação de Oncotarget que mostraram que a estratégia de usar um inibidor do disjuntor BRAF do paradoxo tal como PLX8394 a fim reduzir o reactivation do caminho com o dimerization reduzido do RAF no centro de detecção e de controlo do mutante de BRAF é tão eficaz quanto inibidores óptimos do grupo 1 tais como o encorafenib.

O grau de reactivation do caminho é provável similar devido à incapacidade de PLX8394 inibir a formação do homodimer de CRAF e a activação por PLX8394 de tais dímero.

Como com a revelação clínica continuada da inibição de BRAF em cancros do mutante de BRAF, a actividade de PLX8394 deve ser investigada como parte de uma combinação com outras drogas que limitam o reactivation do caminho tal como inibidores do MEK e do EGFR.

Contudo, a estratégia geral de visar o dimerization do RAF em cancros colorectal do mutante de RAS/RAF é pouco susceptível de transformar qualitativa os resultados com terapias visadas sem atenção apropriada à biologia original centro de detecção e de controlo do mutante de BRAF e de KRAS.

A falta de respostas objetivas confirmadas no centro de detecção e de controlo do mutante de BRAF, em oposição à melanoma, ao lifirafenib do inibidor do dímero do RAF que inibe todos os isoforms do RAF assim como EGFR e KRAS apoia esta hipótese.

Source:
Journal reference:

Pickles, O. J., et al. (2020) Paradox breaker BRAF inhibitors have comparable potency and MAPK pathway reactivation to encorafenib in BRAF mutant colorectal cancer. Oncotarget. doi.org/10.1111/obr.13128.