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Primeros datos comparativos de los inhibidores del disyuntor del encorafenib y de la paradoja en el mutante CRC de BRAF

El volumen 11, entrega 34 de Oncotarget ofrece el cuadro 1, “BRAF inhibidor-inducido cambia en viabilidad de la célula,” por las salmueras, y otros que denunciaron que la juicio del CRC de la BALIZA demostró una ventaja de la supervivencia sobre la quimioterapia para una combinación de los agentes apuntados que comprendían el encorafenib potente del inhibidor de BRAF así como cetuximab y binimetinib.

La resistencia a la inhibición de BRAF en el CRC se presenta en parte con la generación y la activación de los dimeros de la Royal Air Force dando por resultado la reactivación del camino de MEK-ERK.

Los autores de Oncotarget analizados si los disyuntores de la paradoja reducen la reactivación del camino y así que han aumentado la potencia comparada con el encorafenib en el mutante CRC de BRAF.

Sin embargo, las curvas de la respuesta a la dosis para el encorafenib y PLX8394 eran similares y no había diferencias importantes el grado de reactivación del camino.

A su conocimiento, estos datos representan los primeros datos comparativos de los inhibidores del disyuntor del encorafenib y de la paradoja en el mutante CRC de BRAF.

El Dr. Gary W. Middleton del instituto de la inmunología y de la inmunoterapia en la universidad de Birmingham dijo, el “alrededor 10% de pacientes con el puerto colorrectal metastático (CRC) del cáncer una mutación de BRAF.

Los resultados de la juicio del CRC de la BALIZA demostraron una supervivencia aumentada para los pacientes chemo-refractarios del CRC del mutante de BRAF para la combinación del encorafenib del inhibidor de BRAF así como el cetuximab del inhibidor de EGFR y el binimetinib del inhibidor del MEK comparados con el grupo de mando de cetuximab e irinotecan-basaron recientemente terapia.

La adición de la inhibición de EGFR y del MEK a la espina dorsal del inhibidor de BRAF se afirma en la activación de RAS observado después de la inhibición de BRAF.

Encorafenib es un inhibidor del grupo 1 BRAF que inhibe selectivamente los monómeros activos de BRAF.

Este fenómeno causa la reactivación y la resistencia del camino a la inhibición de BRAF en células del mutante de BRAF y a la activación paradójica del camino en el salvaje-tipo células de BRAF.

PLX8394 es un inhibidor del paradoja-disyuntor BRAF que inhibe la dimerización de BRAF y que no da lugar a la activación paradójica en el salvaje-tipo células de BRAF.

El equipo de investigación de Middleton concluido en su trabajo de investigación de Oncotarget que han mostrado que la estrategia de usar un inhibidor del disyuntor BRAF de la paradoja tal como PLX8394 para reducir la reactivación del camino con la dimerización reducida de la Royal Air Force en el mutante CRC de BRAF es tan efectiva como los inhibidores óptimos del grupo 1 tales como encorafenib.

El grado de reactivación del camino es probable similar debido a la incapacidad de PLX8394 para inhibir la formación del homodimer de CRAF y la activación por PLX8394 de tales dimeros.

Como con el revelado clínico continuado de la inhibición de BRAF en cánceres del mutante de BRAF, la actividad de PLX8394 se debe investigar como parte de una combinación con otras drogas que limiten la reactivación del camino tal como inhibidores del MEK y de EGFR.

Sin embargo, la estrategia general de apuntar la dimerización de la Royal Air Force en cánceres colorrectales del mutante de RAS/RAF es poco probable transformar cualitativo los resultados con terapias apuntadas sin la atención apropiada a la biología única del mutante CRC de BRAF y de KRAS.

La falta de reacciones objetivos confirmadas en el mutante CRC de BRAF, en contradicción con melanoma, al lifirafenib del inhibidor del dimero de la Royal Air Force que inhibe todos los isoforms de la Royal Air Force así como EGFR y KRAS soporta esta hipótesis.

Source:
Journal reference:

Pickles, O. J., et al. (2020) Paradox breaker BRAF inhibitors have comparable potency and MAPK pathway reactivation to encorafenib in BRAF mutant colorectal cancer. Oncotarget. doi.org/10.1111/obr.13128.