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Espressione trascurabile ACE2 in beta-celle umane

La pandemia COVID-19 causata dal coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo è conosciuta per pregiudicare più severamente gli anziani e quelli con le malattie croniche di coesistenza quali l'obesità ed il diabete.

Con le infezioni che continuano ad aumentare in molti paesi e nel potenziale per la continuazione della persistenza virale in assenza di un vaccino, c'è un bisogno urgente di capire meglio la patologia di SARS-CoV-2-mediated. Il tasto a questo è sforzi che esaminano i tessuti umani potenzialmente suscettibili dell'infezione.

Ora, un nuovo studio pubblicato sul bioRxiv* del " server " della pubblicazione preliminare riferisce che anche se il tasso di mortalità è significativamente più alto in diabetici, non c'è prova che questo è dovuto l'infezione virale diretta di beta celle pancreatiche, che producono l'ormone chiave nell'omeostasi del glucosio, vale a dire insulina.

Studio: Espressione ACE2 e SARS-CoV-2 nel normale e nel pancreas COVID-19. Credito di immagine: UGREEN 3S/Shutterstock
Studio: Espressione ACE2 e SARS-CoV-2 nel normale e nel pancreas COVID-19. Credito di immagine: UGREEN 3S/Shutterstock

Diffusione e malattia virali sistematiche

Molti studi hanno messo a fuoco sul polmone e sulle implicazioni cardiovascolari della malattia, ma i rapporti di fegato, della milza, del rene, dell'intestino e della partecipazione del cervello palancola su. Una domanda bruciante è stata se il virus può infettare il pancreas, causante o peggiorante il controllo glycemic in tipo 1 o diabete di tipo 2. La ricerca priore ha indicato che i livelli elevati della lipasi e dell'amilasi sono in campioni di sangue prelevati dai pazienti COVID-19, mentre il controllo del glucosio è alterato. Effettivamente, i pazienti ospedalizzati sviluppano molto comunemente la chetoacidosi diabetica, indicando la variazione nelle glicemie all'più alto lato.

Gli studi più iniziali egualmente indicano che i pazienti diabetici sono al rischio aumentato di morte con COVID-19, nuovi cluster del diabete di tipo 1 stanno rivelando in alcune località, nella relazione temporale a COVID-19 e le celle pancreatiche sembrano esprimere il ricevitore ospite, angiotensina-convertente enzyme-2 (ACE2), potenzialmente permettendo che il virus li infetti e distrugga.

Espressione ACE2 nel pancreas endocrino

I vari studi più iniziali hanno riferito i risultati di contrapposizione per l'espressione ACE2 nel tessuto pancreatico. Molto pochi studi di autopsia del tessuto pancreatico sono stati svolti poiché questo tessuto si scompone rapido come pure una profonda mancanza di interesse in questo tessuto. Lo studio corrente ha mirato così ad usare gli anticorpi multipli ACE2 ed ad usare un più grande numero dei campioni erogatori per attenuare alcuna di questa confusione.

I ricercatori dall'università di Florida, di Indiana University, di scuola di medicina di Icahn al monte Sinai, di Louisiana State University, di istituto universitario di Baylor di medicina e dell'university of miami hanno messo a fuoco sull'effetto dell'infezione SARS-CoV-2 sulle β-celle sul tipo 1/sul diabete di tipo 2 melliti (T1D o T2D). Hanno esaminato l'espressione ACE2 in sia celle exocrine che endocrine del pancreas, ma specialmente l'isolotto di Langerhans, che alloggia le β-celle.

Usando pubblicamente - RNA unicellulare disponibile che ordina i dati (dello scRNAseq), con l'ibridazione in situ della fluorescenza (FISH), il immunohistochemistry (IHC) e gli studi (IF) dell'immunofluorescenza direttamente per osservare l'espressione della proteina e del gene di ACE2, hanno cercato questa proteina in tessuto umano facendo uso di quattro anticorpi disponibili nel commercio ACE2 con i comandi di IHC/immunoblot. Egualmente hanno valutato l'espressione della proteina virale del nucleocapsid (n) in tessuti pancreatici dai pazienti deceduti COVID-19 derivati dagli studi post mortem.

Schema temporale dell'espressione ACE2

I ricercatori egualmente hanno esaminato il tessuto da 36 donatori di COVID-19-negative che non hanno avuti diabete, di 0-72 anni. Hanno trovato che il ACE2 che macchia la percentuale del tessuto aumenta costantemente dalla nascita ad un picco durante gli anni adolescenti, al plateau nella vita adulta in anticipo e definitivo al declino sopra l'età di 50 anni.

A tutte le età, ACE2 è espresso nelle celle epiteliali e nel microvasculature della condotta pancreatica all'interno delle regioni endocrine, ma non sulle α-celle o sulle β-celle. Questi risultati sono stati confermati facendo uso dei dati di espressione genica dello smFISH e dello scRNAseq.

Bassi livelli di ACE2 in β-Celle

I ricercatori hanno osservato simultaneamente i dati dello scRNAseq da cinque gruppi di dati, compreso 22 non diabetici e 8 tipo - 2 diabetici, trovanti l'espressione bassa ACE2 nella maggior parte dei sottoinsiemi delle cellule dell'isolotto. Ciò ha indicato che il pancreas normale dai donatori senza COVID-19 esprime ACE2 pricipalmente in celle della condotta ed endotelio di piccoli vasi sanguigni.

Per i campioni erogatori, in pazienti senza diabete, meno di 2% delle celle nel pancreas ha espresso ACE2, a 4% delle celle acinose e più di 5% delle celle duttali. Tipo - 2 diabetici hanno mostrato l'espressione ACE2 in 8% sia delle celle acinose che duttali. L'espressione ACE2 nelle celle dell'isolotto era così in modo paragonabile bassa fra i donatori diabetici e non diabetici, mentre l'espressione TMPRSS2 era superiore a 50% in celle acinose e duttali. Tuttavia, l'espressione di TMPRSS2 era bassa nella maggior parte delle celle endocrine nel pancreas.

Quindi, hanno trovato che sia ACE2 che la proteasi TMPRSS2 delle cellule sono stati espressi ai bassi livelli nelle celle pancreatiche umane e nelle β-celle dell'isolotto. Questi risultati sono stati confermati facendo uso dei metodi diretti di visualizzazione.

Mutazioni patologiche in pancreata dei pazienti COVID-19. (A) La sezione del tessuto del pancreas COVID-19 dal paziente 1 ha macchiato per il centro fibrotico di punti culminanti di H&E. Inset con le celle acinose residue e i ductules circostanti dell
Mutazioni patologiche in pancreata dei pazienti COVID-19. (A) La sezione del tessuto del pancreas COVID-19 dal paziente 1 ha macchiato per il centro fibrotico di punti culminanti di H&E. Inset con le celle acinose residue e i ductules circostanti dell'isolotto. Barre del disgaggio: 3mm, inserzione 200µm. (B) la sezione del tessuto del pancreas COVID-19 dal paziente 2 ha macchiato per il microthrombus di punti culminanti di H&E. Inset senza emorragie adiacenti. Barre del disgaggio: 4mm, inserzione 400µm. (C) la sezione del tessuto del pancreas COVID-19 del paziente 3 ha macchiato per i punti culminanti di H&E. Inset un grande, isolotto pancreatico di forma irregolare circondato dal tessuto fibrotico. Barre del disgaggio: 4 millimetri, inserzione 200µm. (D) sezioni rappresentative del tessuto del pancreas da tre pazienti COVID-19 macchiati per ACE2, insulina (INS) e glucagone (GCG). Barre del disgaggio: 200µm. (E) SARS-CoV-2 NP osservato in condotte intralobular (d) vicino ad un isolotto nel pancreas COVID19 delle barre del disgaggio del paziente 1.: 10µm. (F) immagine rappresentativa delle condotte multiple che mostrano positività di SARS-CoV-2 NP nel pancreas COVID-19 della barra del disgaggio del paziente 1.: 20µm.

Studi del tessuto di autopsia dai pazienti COVID-19.

Il tessuto pancreatico anche guardato dei ricercatori recuperato tramite un'autopsia di tre pazienti con COVID-19 interno, di 45-72 anni. Due di questi pazienti sono stati conosciuti per avere diabete di tipo 2. Hanno trovato che nella sostituzione paziente e grassa non diabetica delle celle acinose, con gli isolotti all'interno delle regioni fibrotiche. Gli altri pazienti hanno mostrato il moderato ai numerosi isolotti.

Commentano, “questi risultati istopatologici erano compatibili con l'intervallo normale delle lesioni previste all'interno del compartimento exocrine in pancreata dai pazienti invecchiati e quelli con T2D.„

Visualizzazione diretta dall'espressione moderata indicata IHC ACE2 nell'epitelio della condotta ed in nessuna prova della proteina virale di N nel tessuto pancreatico endocrino. Invece, la proteina di N è stata localizzata all'epitelio della condotta, ampiamente sparso tramite il pancreas exocrine e c'erano parecchie lesioni trombotiche.

Implicazioni

Questi informazioni sembrano eliminare l'infezione virale diretta delle β-celle endocrine del pancreas come la ragione per i cluster di nuovi casi del diabete o la mortalità aumentata nella gente con il diabete con COVID-19. Effettivamente, l'epitelio della condotta e l'endotelio microvascolare sembrano essere obiettivi virali più probabili.

Un altro documento contraddice questi risultati, dimostranti non solo che ACE2 è espresso in celle endocrine all'interno degli isolotti pancreatici umani isolati dal pancreas. Il di piccola dimensione dello studio corrente non può permettere che la predisposizione del pancreas sia eliminata o confermata. Una possibilità è che l'isolamento dell'isolotto è un trattamento che può pregiudicare l'espressione di ACE2, o che l'esposizione alle dosi elevate del virus può facilitare l'infezione delle cellule dell'isolotto ex vivo in una collocazione.

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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