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Expressão ACE2 insignificante em beta-pilhas humanas

A pandemia COVID-19 causada pelo coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2) é sabida para afectar mais severamente as pessoas idosas e aquelas com doenças crónicas de coexistência tais como a obesidade e o diabetes.

Com as infecções que continuam a aumentar em muitos países e no potencial para continuar a persistência viral na ausência de uma vacina, há uma necessidade urgente de compreender melhor a patologia de SARS-CoV-2-mediated. A chave a esta é esforços que examinam os tecidos humanos potencial suscetíveis à infecção.

Agora, um estudo novo publicado no bioRxiv* do server da pré-impressão relata que mesmo que a taxa de fatalidade seja significativamente mais alta nos diabéticos, não há nenhuma evidência que este é devido à infecção viral directa das beta pilhas pancreáticos, que produzem a hormona chave na homeostase da glicose, a saber insulina.

Estudo: Expressão ACE2 e SARS-CoV-2 no Normal e no pâncreas COVID-19. Crédito de imagem: UGREEN 3S/Shutterstock
Estudo: Expressão ACE2 e SARS-CoV-2 no Normal e no pâncreas COVID-19. Crédito de imagem: UGREEN 3S/Shutterstock

Disseminação e doença virais sistemáticas

Muitos estudos centraram-se sobre o pulmão e as implicações cardiovasculares da doença, mas os relatórios do fígado, do baço, do rim, do intestino, e da participação do cérebro estão empilhando acima. Uma pergunta ardente foi se o vírus pode contaminar o pâncreas, causando ou agravando o controle glycemic no tipo - 1 ou tipo - o diabetes 2. A pesquisa prévia mostrou que os níveis da amílase e do lipase são altos nas amostras de sangue tomadas dos pacientes COVID-19, quando o controle da glicose for danificado. Certamente, os pacientes hospitalizados desenvolvem o ketoacidosis do diabético muito geralmente, indicando que a SHIFT no açúcar no sangue nivela ao lado mais alto.

Uns estudos mais adiantados igualmente mostram que os pacientes do diabético estão no risco aumentado de morte com COVID-19, conjuntos novos de tipo - 1 diabetes está aparecendo em algumas localidades, no relacionamento temporal a COVID-19, e as pilhas pancreáticos parecem expressar o receptor do anfitrião, angiotensin-convertendo enzyme-2 (ACE2), potencial permitindo que o vírus contamine-o e destrua-.

Expressão ACE2 no pâncreas da glândula endócrina

Os vários estudos mais adiantados relataram resultados de contraste para a expressão ACE2 no tecido pancreático. Poucos estudos da autópsia do tecido pancreático foram executados muito desde que este tecido se quebra ràpida para baixo, assim como uma falta marcada do interesse neste tecido. O estudo actual apontou assim usar os anticorpos ACE2 múltiplos e usar um número maior das amostras fornecedoras para abrandar alguma desta confusão.

Os pesquisadores da universidade de Florida, da universidade de Indiana, da Faculdade de Medicina de Icahn no monte Sinai, da universidade estadual de Louisiana, da faculdade de Baylor da medicina e da universidade de Miami centraram-se sobre o efeito da infecção SARS-CoV-2 em β-pilhas no tipo - 1/tipo - o diabetes 2 mellitus (T1D ou T2D). Examinaram a expressão ACE2 em pilhas exocrine e da glândula endócrina do pâncreas, mas particularmente a ilhota de Langerhans, que abriga as β-pilhas.

Usando-se publicamente - RNA disponível da único-pilha que arranja em seqüência dados (do scRNAseq), junto com a hibridação in situ da fluorescência (FISH), o immunohistochemistry (IHC), e os estudos (IF) da imunofluorescência para observar directamente a expressão do gene e da proteína de ACE2, procuraram esta proteína no tecido humano usando quatro anticorpos ACE2 disponíveis no comércio com controles de IHC/immunoblot. Igualmente avaliaram a expressão do nucleocapsid viral (N) a proteína em tecidos pancreáticos dos pacientes COVID-19 falecidos se derivou dos estudos post-mortem.

Teste padrão temporal da expressão ACE2

Os pesquisadores igualmente examinaram o tecido de 36 doadores de COVID-19-negative que não tiveram o diabetes, envelhecidos 0-72 anos. Encontraram que o ACE2 que mancha a porcentagem do tecido aumenta firmemente do nascimento a um pico nos anos adolescentes, ao platô na vida adulta adiantada e finalmente à diminuição sobre a idade de 50 anos.

Em todas as idades, ACE2 é expressado em pilhas epiteliais e em microvasculature de canal pancreático dentro das regiões da glândula endócrina, mas não em α-pilhas ou em β-pilhas. Estes resultados foram confirmados usando dados da expressão genética do scRNAseq e do smFISH.

Baixos níveis de ACE2 nas β-Pilhas

Os pesquisadores olharam simultaneamente em dados do scRNAseq de cinco conjunto de dados, incluindo 22 o não-diabético e 8 o tipo - 2 diabéticos, encontrando a baixa expressão ACE2 na maioria de subconjuntos da pilha da ilhota. Isto mostrou que o pâncreas normal dos doadores sem COVID-19 expressa ACE2 principalmente em pilhas do canal e em endothelium dos vasos sanguíneos pequenos.

Para as amostras fornecedoras, nos pacientes sem diabetes, menos de 2% das pilhas no pâncreas expressou ACE2, em 4% de pilhas acináceas e sobre 5% de pilhas ductal. Tipo - 2 diabéticos mostraram a expressão ACE2 em 8% de pilhas acináceas e ductal. A expressão ACE2 nas pilhas da ilhota era assim comparàvel baixa entre o diabético e os doadores do não-diabético, quando a expressão TMPRSS2 estava acima de 50% em pilhas acináceas e ductal. Contudo, a expressão de TMPRSS2 era baixa na maioria de pilhas da glândula endócrina no pâncreas.

Assim, encontraram que ACE2 e o protease TMPRSS2 da pilha estiveram expressados a baixos níveis em pilhas pancreáticos humanas e nas β-pilhas da ilhota. Estes resultados foram confirmados usando métodos directos do visualização.

Mudanças patológicas no pancreata dos pacientes COVID-19. (a) A secção do tecido do pâncreas COVID-19 do paciente 1 manchou para o centro fibrotic dos destaques de H&E. Inserir com pilhas acináceas residuais e ductules circunvizinhos da ilhota. Barras da escala: 3mm, inserir 200µm. (b) A secção do tecido do pâncreas COVID-19 do paciente 2 manchou para o microthrombus dos destaques de H&E. Inserir sem hemorragia adjacentes. Barras da escala: 4mm, inserir 400µm. (c) A secção do tecido do pâncreas COVID-19 do paciente 3 manchou para destaques de H&E. Inserir uma grande, ilhota pancreático irregular dada forma cercada pelo tecido fibrotic. Barras da escala: 4 milímetros, inserir 200µm. (d) Secções representativas do tecido do pâncreas de três pacientes COVID-19 manchados para ACE2, insulina e glucagon (GCG). Barras da escala: 200µm. (e) SARS-CoV-2 NP observado nos canais intralobular (d) perto de uma ilhota no pâncreas COVID19 de barras da escala do paciente 1.: 10µm. (f) Imagem representativa dos canais múltiplos que mostram a positividade de SARS-CoV-2 NP no pâncreas COVID-19 da barra da escala do paciente 1.: 20µm.
Mudanças patológicas no pancreata dos pacientes COVID-19. (a) A secção do tecido do pâncreas COVID-19 do paciente 1 manchou para o centro fibrotic dos destaques de H&E. Inserir com pilhas acináceas residuais e ductules circunvizinhos da ilhota. Barras da escala: 3mm, inserir 200µm. (b) A secção do tecido do pâncreas COVID-19 do paciente 2 manchou para o microthrombus dos destaques de H&E. Inserir sem hemorragia adjacentes. Barras da escala: 4mm, inserir 400µm. (c) A secção do tecido do pâncreas COVID-19 do paciente 3 manchou para destaques de H&E. Inserir uma grande, ilhota pancreático irregular dada forma cercada pelo tecido fibrotic. Barras da escala: 4 milímetros, inserir 200µm. (d) Secções representativas do tecido do pâncreas de três pacientes COVID-19 manchados para ACE2, insulina (INS) e glucagon (GCG). Barras da escala: 200µm. (e) SARS-CoV-2 NP observado nos canais intralobular (d) perto de uma ilhota no pâncreas COVID19 de barras da escala do paciente 1.: 10µm. (f) Imagem representativa dos canais múltiplos que mostram a positividade de SARS-CoV-2 NP no pâncreas COVID-19 da barra da escala do paciente 1.: 20µm.

Estudos do tecido da autópsia dos pacientes COVID-19.

O tecido pancreático igualmente olhado dos pesquisadores recuperado por uma autópsia de três pacientes com COVID-19 fatal, envelhecida 45-72 anos. Dois destes pacientes foram conhecidos para ter o tipo - diabetes 2. Encontraram que no não-diabético paciente, substituição gorda das pilhas acináceas, com as ilhotas dentro das regiões fibrotic. Os outros pacientes mostraram o moderado às ilhotas numerosas.

Comentam, “estes resultados histopatológicos eram compatíveis com a escala normal de lesões previstas dentro do compartimento exocrine no pancreata dos pacientes envelhecidos e aqueles com T2D.”

Visualização directo pela expressão ACE2 moderado mostrada IHC no epitélio do canal e na nenhuma evidência da proteína viral de N no tecido pancreático da glândula endócrina. Em lugar de, a proteína de N foi localizada ao epitélio do canal, dispersado extensamente através do pâncreas exocrine, e havia diversas lesões thrombotic.

Implicações

Esta informação parece ordenar para fora a infecção viral directa de β-pilhas da glândula endócrina do pâncreas como a razão para os conjuntos de casos novos do diabetes ou a mortalidade aumentada nos povos com o diabetes com o COVID-19. Certamente, o epitélio do canal e o endothelium microvascular parecem ser uns alvos virais mais prováveis.

Um outro papel contradiz estes resultados, demonstrando não somente que ACE2 está expressado em pilhas da glândula endócrina dentro das ilhotas pancreáticos humanas isoladas do pâncreas. O tamanho pequeno do estudo actual não pode permitir que a susceptibilidade do pâncreas seja ordenada para fora ou confirmada. Uma possibilidade é que o isolamento da ilhota é um processo que possa afectar a expressão de ACE2, ou que a exposição a umas doses mais altas do vírus pode facilitar a infecção da pilha da ilhota ex vivo em um ajuste.

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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