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Expresión insignificante ACE2 en beta-células humanas

El pandémico COVID-19 causado por el coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática se sabe para afectar a los ancianos y a ésos con enfermedades crónicas coexistentes tales como obesidad y diabetes más seriamente.

Con las infecciones continuando subir en muchos países y el potencial para continuar persistencia viral en ausencia de una vacuna, hay una necesidad urgente de entender la patología de SARS-CoV-2-mediated mejor. La llave a esto es esfuerzos que examinan los tejidos humanos potencialmente susceptibles a la infección.

Ahora, un nuevo estudio publicado en el bioRxiv* del servidor de la prueba preliminar denuncia que aunque el régimen de fatalidad es importante más alto en diabéticos, no hay pruebas que esto es debido a la infección viral directa de las células beta pancreáticas, que producen la hormona dominante en homeostasis de la glucosa, a saber insulina.

Estudio: Expresión ACE2 y SARS-CoV-2 en el normal y el páncreas COVID-19. Haber de imagen: UGREEN 3S/Shutterstock
Estudio: Expresión ACE2 y SARS-CoV-2 en el normal y el páncreas COVID-19. Haber de imagen: UGREEN 3S/Shutterstock

Difusión y enfermedad virales sistémicas

Muchos estudios se han centrado en el pulmón y las implicaciones cardiovasculares de la enfermedad, pero los partes del hígado, del bazo, del riñón, del intestino, y de la implicación del cerebro están amontonando hacia arriba. Una pregunta ardiente ha sido si el virus puede infectar el páncreas, causando o empeorando mando glycemic en el tipo 1 o el tipo - diabetes 2. La investigación anterior ha mostrado que los niveles de la amilasa y de la lipasa son altos en las muestras de sangre recogidas de los pacientes COVID-19, mientras que se empeora el mando de la glucosa. De hecho, los pacientes hospitalizados desarrollan ketoacidosis diabético muy común, indicando el movimiento en niveles de azúcar de sangre al lado más alto.

Estudios anteriores también muestran que los pacientes diabéticos están en el riesgo creciente de muerte con COVID-19, los nuevos atados de la diabetes del tipo 1 están apareciendo en algunos lugares, en lazo temporal a COVID-19, y las células pancreáticas aparecen expresar el receptor del ordenador principal, angiotensina-convirtiendo enzyme-2 (ACE2), potencialmente permitiendo que el virus lo infecte y destruya.

Expresión ACE2 en el páncreas endocrino

Los diversos estudios anteriores han denunciado los resultados que ponían en contraste para la expresión ACE2 en el tejido pancreático. Muy pocos estudios de la autopsia del tejido pancreático se han realizado puesto que este tejido se rompe rápidamente hacia abajo, así como una falta marcada de interés en este tejido. El estudio actual apuntó así utilizar los anticuerpos múltiples ACE2 y utilizar un número más grande de muestras dispensadoras de aceite para atenuar algo de esta confusión.

Los investigadores de la universidad de la Florida, de la universidad de Indiana, de la Facultad de Medicina de Icahn en el monte Sinaí, de la universidad de estado de Luisiana, de la universidad de Baylor del remedio y de la universidad de Miami se centraron en el efecto de la infección SARS-CoV-2 sobre las β-células sobre el tipo 1/el tipo - diabetes 2 mellitus (T1D o T2D). Examinaron la expresión ACE2 en las células exocrine y endocrinas del páncreas, pero determinado el islote de Langerhans, que contiene las β-células.

Usando público - ARN unicelular disponible que ordenaba datos (del scRNAseq), junto con el hibridación in situ de la fluorescencia (FISH), el immunohistochemistry (IHC), y estudios (IF) de la inmunofluorescencia para observar directamente la expresión del gen y de la proteína de ACE2, buscaron esta proteína en tejido humano usando cuatro anticuerpos disponibles en el comercio ACE2 con mandos de IHC/immunoblot. También evaluaron la expresión de la proteína viral del nucleocapsid (n) en tejidos pancreáticos de los pacientes difuntos COVID-19 derivados de estudios post mortem.

Configuración temporal de la expresión ACE2

Los investigadores también examinaron el tejido a partir de 36 donantes de COVID-19-negative que no tenían diabetes, envejecidos 0-72 años. Encontraron que el ACE2 que mancha el porcentaje del tejido aumenta constantemente de nacimiento a un pico en los años adolescentes, al platillo en vida adulta temprana y finalmente a la disminución sobre la edad de 50 años.

En todas las edades, ACE2 se expresa en células epiteliales y la microvascularización de la tubería pancreática dentro de las regiones endocrinas, pero no en las α-células o las β-células. Estas conclusión fueron confirmadas usando datos de la expresión génica del scRNAseq y del smFISH.

Niveles bajos de ACE2 en β-Células

Los investigadores consideraban simultáneamente los datos del scRNAseq a partir de cinco grupos de datos, incluyendo 22 no-diabéticos y 8 el tipo - 2 diabéticos, encontrando la expresión inferior ACE2 en la mayoría de los subconjuntos de la célula del islote. Esto mostró que el páncreas normal de donantes sin COVID-19 expresa ACE2 principal en células de la tubería y el endotelio de los pequeños vasos sanguíneos.

Para las muestras dispensadoras de aceite, en pacientes sin diabetes, menos el de 2% de células en el páncreas expresaron ACE2, en el 4% de células acinar y sobre el 5% de células ductales. Tipo - 2 diabéticos mostraron la expresión ACE2 en el 8% de células acinar y ductales. La expresión ACE2 en las células del islote era así comparable inferior entre los donantes diabéticos y no-diabéticos, mientras que la expresión TMPRSS2 estaba encima del 50% en células acinar y ductales. Sin embargo, la expresión de TMPRSS2 era inferior en la mayoría de las células endocrinas en el páncreas.

Así, encontraron que ACE2 y la proteasa TMPRSS2 de la célula fueron expresados en los niveles bajos en células pancreáticas humanas y las β-células del islote. Estas conclusión fueron confirmadas usando métodos directos de la visualización.

Cambios patológicos en el pancreata de los pacientes COVID-19. (a) La sección del tejido del páncreas COVID-19 del paciente 1 manchó para el centro fibrótico de los puntos culminantes de H&E. Inset con las células acinar residuales y los ductules circundantes del islote. Barras de la escala: 3m m, inserción los 200µm. (b) La sección del tejido del páncreas COVID-19 del paciente 2 manchó para el microthrombus de los puntos culminantes de H&E. Inset sin hemorragias adyacentes. Barras de la escala: 4m m, inserción los 400µm. (c) La sección del tejido del páncreas COVID-19 del paciente 3 manchó para los puntos culminantes de H&E. Inset un islote pancreático grande, de forma irregular rodeado por el tejido fibrótico. Barras de la escala: 4 milímetros, inserción los 200µm. (d) Secciones representativas del tejido del páncreas a partir de tres pacientes COVID-19 manchados para ACE2, la insulina y el glucagón (GCG). Barras de la escala: los 200µm. (e) SARS-CoV-2 NP observado en las tuberías intralobulares (d) cerca de un islote en el páncreas COVID19 de las barras de la escala del paciente 1.: el 10µm. (f) Imagen representativa de las tuberías múltiples que muestran positividad de SARS-CoV-2 NP en el páncreas COVID-19 de la barra de la escala del paciente 1.: los 20µm.
Cambios patológicos en el pancreata de los pacientes COVID-19. (a) La sección del tejido del páncreas COVID-19 del paciente 1 manchó para el centro fibrótico de los puntos culminantes de H&E. Inset con las células acinar residuales y los ductules circundantes del islote. Barras de la escala: 3m m, inserción los 200µm. (b) La sección del tejido del páncreas COVID-19 del paciente 2 manchó para el microthrombus de los puntos culminantes de H&E. Inset sin hemorragias adyacentes. Barras de la escala: 4m m, inserción los 400µm. (c) La sección del tejido del páncreas COVID-19 del paciente 3 manchó para los puntos culminantes de H&E. Inset un islote pancreático grande, de forma irregular rodeado por el tejido fibrótico. Barras de la escala: 4 milímetros, inserción los 200µm. (d) Secciones representativas del tejido del páncreas a partir de tres pacientes COVID-19 manchados para ACE2, la insulina (INS) y el glucagón (GCG). Barras de la escala: los 200µm. (e) SARS-CoV-2 NP observado en las tuberías intralobulares (d) cerca de un islote en el páncreas COVID19 de las barras de la escala del paciente 1.: el 10µm. (f) Imagen representativa de las tuberías múltiples que muestran positividad de SARS-CoV-2 NP en el páncreas COVID-19 de la barra de la escala del paciente 1.: los 20µm.

Estudios del tejido de la autopsia de los pacientes COVID-19.

El tejido pancreático también observado de los investigadores en extraído por la autopsia de tres pacientes con COVID-19 fatal, envejecida 45-72 años. Dos de estos pacientes eran conocidos para tener tipo - diabetes 2. Encontraron que en el repuesto paciente, graso no-diabético de las células acinar, con los islotes dentro de las regiones fibróticas. Los otros pacientes mostraron al moderado a los islotes numerosos.

Comentan, “estas conclusión histopatológicas eran compatibles con el alcance normal de lesiones previstas dentro de la división exocrine en pancreata de pacientes envejecidos y ésas con T2D.”

Visualización directa por la expresión moderada mostrada IHC ACE2 en epitelio de la tubería y ningunas pruebas de la proteína viral de N en el tejido pancreático endocrino. En lugar, la proteína de N fue localizada al epitelio de la tubería, disperso extensamente a través del páncreas exocrine, y había varias lesiones trombóticas.

Implicaciones

Esta información parece eliminar la infección viral directa de las β-células endocrinas del páncreas como la razón de los atados de los nuevos casos de la diabetes o la mortalidad creciente en gente con diabetes con COVID-19. De hecho, el epitelio de la tubería y el endotelio microvascular parecen ser objetivos virales más probables.

Otro papel contradice estos resultados, demostrando no sólo que ACE2 está expresado en células endocrinas dentro de los islotes pancreáticos humanos aislados del páncreas. El tamaño pequeño del estudio actual puede no permitir que confirmaa la susceptibilidad del páncreas sea eliminada o. Una posibilidad es que el aislamiento del islote es un proceso que puede afectar a la expresión de ACE2, o que la exposición a dosis más altas del virus puede facilitar la infección de la célula del islote en ex vivo fijar.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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