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L'étude montre à quel point les médicaments anesthésiques généraux agissent sur les récepteurs de cerveau

Pendant que vous dérivez dans l'inconscience avant une chirurgie, les médicaments anesthésiques généraux traversant votre sang vous mettent pour dormir en grippant principalement à une protéine dans le cerveau appelé le récepteur acide ɣ-aminobutyrique du type A (AGABA).

Les scientifiques du sud-ouest d'UT ont maintenant montré exact comment attache d'anesthésiques au récepteur GABAA et modifient sa structure en trois dimensions, et comment le cerveau peut faire la différence entre les anesthésiques et les médicaments psychoactifs connus sous le nom de benzodiazépines - ce qui grippent également au récepteur GABAA . Les découvertes étaient aujourd'hui en ligne publié dans la nature de tourillon.

Les anesthésiques restent un le plus cliniquement des importante, pourtant mystérieuse, classes de médicaments. Nous sommes entrés dans cette étude pilotée par curiosité au sujet de la façon dont l'anesthésie générale fonctionne - et maintenant nous sommes une étape importante plus près de répondre à cette question. »

  Ryan Hibbs, Ph.D, auteur d'étude et chef supérieur d'étude, professeur agrégé, neurologie et biophysique, centre médical du sud-ouest d'UT

Les anesthésiques généraux, qui peuvent être inhalés ou administrés en intraveineuse, ont mis des gens dans une condition comme un sommeil et immobilisée. Bien que des anesthésiques intraveineux aient été employés depuis les années 1930, elle n'était pas jusqu'à autour du tournant du sièclest 21 que les chercheurs ont découvert que les médicaments agissent sur le récepteur GABAA dans le cerveau.

Le récepteur GABAA est un canal ionique ; quand il est dans une conformation ouverte, il permet à des ions de chlorure de traverser. Ce mouvement des ions diminue la signalisation des cellules du cerveau, calmant l'activité cérébrale. Ainsi stimulant le récepteur GABAA - comme anesthésiques, benzodiazépines, alcool, anti-grippage, et quelques médicaments tous de sommeil faites - quiets le cerveau d'un grand choix de voies.

En 2018, le groupe du laboratoire de Hibbs a détaillé la structure atomique toute première du récepteur GABAA . Dans l'étude neuve, Hibbs et ses collègues ont regardé de nouveau la structure du récepteur dans un environnement imitant plus attentivement la cellule.

Et cette fois tandis qu'il était lié par un de trois anesthésiques différents - phénobarbital, etomidate, et propofol - ainsi que le diazépam de médicament de benzodiazépine, ou valium, qui est employé pour traiter des troubles d'anxiété, et le flumazenil de médicament, qui peut traiter des overdoses de benzodiazépine.

« Ce qui nous avons trouvé est que le récepteur GABAA est particulièrement sensible à son environnement environnant, » dit Jeong Joo Kim, Ph.D., un chargé de recherches post-doctoral d'UTSW et le premier auteur de l'étude. « Elle a la capacité de changer la conformation dans différentes voies basées sur le grippement de beaucoup de différents médicaments. »

L'équipe a découvert que les deux anesthésiques et diazépam généraux pourraient gripper aux places multiples sur la moléculeA de GABA. Un site - a aboubé le « benzo site » dans la première recherche - était seul au diazépam. Mais un autre site a superposé entre les deux types de médicament.

Quand le diazépam était présent au haut assez de doses, il bondissent à ce site qui était plus employé souvent par les anesthésiques. Cette observation pourrait expliquer pourquoi les doses élevées des benzodiazépines comme le diazépam peuvent avoir des effets comme un anesthésique.

Les chercheurs ont également trouvé des différences parmi les anesthésiques généraux ; phénobarbital, par exemple, limite à une place sur le GABAA qui ni etomidate ni propofol jointe, et semblée pour être moins délicat au sujet d'où il liée.

Les nuances entre la façon dont et où chaque médicament grippe à l'augmenterA de récepteur GABA la possibilité de concevoir les médicaments neufs qui pourraient être plus sélecteurs pour certains effets sur le cerveau ou ont moins effets secondaires.

« Le fait qu'il y a des différences dans les accepteurs nous donne un certain espoir que nous pourrions pouvoir produire des molécules plus spécifiques qui grippent à seulement un site sur le récepteur GABAA , » dit Hibbs, un chercheur d'Effie Marie Caïn dans la recherche médicale. « C'est maintenant une remarque lançante pour la découverte des anesthésiques améliorés et plus sélecteurs. »

En plus des observations sur exact aux lesquelles une partie du récepteur GABAA les médicaments bondissent, les chercheurs ont également étudié comment la conformation du reste de la moléculeA de GABA était différente en réponse à chaque médicament.

Les anesthésiques, ils ont trouvé, stabilisé une version du récepteur GABAA qui s'est ouvert - pour permettre des ions - beaucoup plus facilement que d'habitude.

Ceci mène à l'apaisement spectaculaire du cerveau exigé pour l'anesthésie générale. Le diazépam a stabilisé une structure de récepteur qui était intermédiaire - la glissière s'est ouverte plus facilement que la normale, mais n'était pas aussi ouverte qu'avec les anesthésiques. Une structure si intermédiaire permet vraisemblablement certains des avantages des benzodiazépines inférieures de dose à l'inquiétude, à l'épilepsie, et aux insomnies de festin sans entraîner l'inconscience.

Hibbs et son laboratoire planification pour entreprendre les études structurelles assimilées pour d'autres médicaments qui sont connus pour gripper au GABAA, y compris Ambien (zolpidem) et une classe des neurosteroids employés pour traiter l'épilepsie.

« C'est juste une fondation, » il dit. « En continuant à étudier d'autres classes de médicaments qui agissent l'un sur l'autre avec ce récepteur, nous pouvons obtenir un modèle en trois dimensions bien plus complet du récepteur GABAA et de sa pharmacologie. »

Que l'analyse, il ajoute, peut aider à jeter la lumière sur non seulement comment nous pouvons tordre l'activité du récepteur GABAA pour des gains médicaux, mais explorons la nature même de la conscience humaine.