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Lo studio mostra come le droghe anestetiche generali agiscono sui ricevitori del cervello

Mentre andate alla deriva in inconsapevolezza prima di un ambulatorio, le droghe anestetiche generali che attraversano il vostro sangue stanno mettendovi per dormire legando pricipalmente ad una proteina nel cervello chiamato il tipo acido ɣ-amminobutirrico ricevitore di A (AGABA).

Ora gli scienziati sudoccidentali di UT hanno indicato esattamente come attaccatura degli anestetici al ricevitoreA di GABA ed alterano la sua struttura tridimensionale e come il cervello può dire la differenza fra gli anestetici e le droghe psicoattive conosciute come le benzodiazepine - quale egualmente legano al ricevitoreA di GABA. I risultati sono stati pubblicati oggi online nella natura del giornale.

Gli anestetici rimangono il più clinicamente uno degli importanti, eppure misteriose, classi di droghe. Siamo entrato in questo studio determinato da curiosità circa come l'anestesia generale funziona - ed ora siamo un grande punto più vicino a rispondere a quella domanda.„

  Ryan Hibbs, Ph.D, studia l'autore senior e studia la guida, il professore associato, la neuroscienza e la biofisica, centro medico sudoccidentale di UT

Gli anestetici generali, che possono essere inalati per via endovenosa o amministrati, hanno messo la gente in uno stato del tipo di sonno e vincolato. Sebbene gli anestetici endovenosi siano stati usati dagli anni 30, non era fino intorno al giro del secolost 21 che i ricercatori hanno scoperto che le droghe agiscono sul ricevitoreA di GABA nel cervello.

Il ricevitoreA di GABA è un canale ionico; quando è in una conformazione aperta, permette che gli ioni del cloruro attraversino. Questo movimento degli ioni fa diminuire la segnalazione delle cellule cerebrali, calmante l'attività di cervello. Così stimolando il ricevitoreA di GABA - come gli anestetici, le benzodiazepine, l'alcool, l'anti-attacco ed alcuni farmaci tutti di sonno faccia - quiets il cervello in vari modi.

Nel 2018, il gruppo del laboratorio di Hibbs ha dettagliato la struttura atomica mai vista del ricevitoreA di GABA. Nel nuovo studio, Hibbs ed i suoi colleghi hanno osservato ancora la struttura del ricevitore in un ambiente che imita più molto attentamente la cella.

E questo volta mentre stava limitando da uno di tre anestetici differenti - luminal, etomidate e propofol - come pure il diazepam della droga della benzodiazepina, o valium, che è usato per trattare i disordini di ansia e il flumazenil della droga, che può trattare le dosi eccessive della benzodiazepina.

“Che cosa abbiamo trovato è che il ricevitoreA di GABA è particolarmente sensibile al suo ambiente circostante,„ dice Jeong Joo Kim, Ph.D., un ricercatore postdottorale di UTSW e primo autore dello studio. “Ha la capacità di cambiare la conformazione nei modi diversi basati sull'associazione di molte droghe differenti.„

Il gruppo ha scoperto che entrambi gli anestetici e diazepam generali potrebbero legare ai posti multipli sulla molecolaA di GABA. Un sito - ha definito “il benzo sito„ nella ricerca più iniziale - era unico al diazepam. Ma un altro sito si sovrapponeva fra i due tipi di droga.

Quando il diazepam era presente su ad abbastanza dosi, limita a questo sito che era più usato spesso dagli anestetici. Questa osservazione potrebbe spiegare perché le dosi elevate delle benzodiazepine come diazepam possono avere effetti del tipo di anestetico.

I ricercatori egualmente hanno trovato le differenze fra gli anestetici generali; luminal, per esempio, limite ad un posto su GABAA che nè etomidate nè propofol fissato e sembrato per essere meno pignolo circa dove limitato.

Le sfumature fra come e dove ogni droga lega all'aumentoA del ricevitore di GABA la possibilità di organizzazione delle droghe nuove che potrebbero essere più selettive per determinati effetti sul cervello o hanno meno effetti secondari.

“Il fatto che ci sono differenze nelle sedi del legame ci dà una certa speranza che potremmo potere creare le molecole più specifiche che legano a soltanto un sito sul ricevitoreA di GABA,„ dice Hibbs, uno studioso di Effie Marie Caino nella ricerca medica. “Questo ora è un punto di lancio per la scoperta degli anestetici migliori e più selettivi.„

Oltre alle osservazioni su esattamente a cui la parte del ricevitoreA di GABA le droghe limita, i ricercatori egualmente hanno studiato come la conformazione del resto della molecolaA di GABA era differente in risposta ad ogni droga.

Gli anestetici, hanno trovato, stabilizzato una versione del ricevitoreA di GABA che si è aperto molto più facilmente - permettere gli ioni da parte a parte - di usuale.

Ciò piombo a calmare drammatico del cervello richiesto per l'anestesia generale. Il diazepam ha stabilizzato una struttura del ricevitore che era intermedia - il canale si è aperto più facilmente del normale, ma non era aperto quanto con gli anestetici. Così struttura intermedia probabilmente permette alcuni dei vantaggi delle benzodiazepine più basse della dose ad ansia, all'epilessia ed all'insonnia dell'ossequio senza causare l'inconsapevolezza.

Hibbs ed il suo laboratorio pianificazione intraprendere i simili studi strutturali per altre droghe che sono conosciute per legare a GABAA, compreso Ambien (zolpidem) e classe A di neurosteroids usati per trattare l'epilessia.

“Questa è appena le fondamenta,„ dice. “Continuando a studiare altre classi di droghe che interagiscono con questo ricevitore, possiamo ottenere una cianografia tridimensionale ancor più completa del ricevitoreA di GABA e della sua farmacologia.„

Che la comprensione, lui aggiunge, può contribuire a fare luce su non solo come possiamo ritocco l'attività del ricevitoreA di GABA per i guadagni medici, ma esplorare la natura stessa della coscienza umana.