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O estudo mostra como as drogas anestésicas gerais actuam nos receptors do cérebro

Enquanto você deriva na inconsciência antes de uma cirurgia, as drogas anestésicas gerais que correm através de seu sangue estão pondo-o para dormir ligando principalmente a uma proteína no cérebro chamado o tipo ácido ɣ-aminobutírico receptor de A (AGABA).

Agora os cientistas do sudoeste de UT mostraram exactamente como anexo dos anestésicos ao receptorA de GABA e alteram sua estrutura tridimensional, e como o cérebro pode dizer a diferença entre anestésicos e as drogas psychoactive conhecidas como benzodiazepinas - quais igualmente ligam ao receptorA de GABA. Os resultados foram publicados hoje em linha na natureza do jornal.

Os anestésicos permanecem um o mais clìnica do importantes, contudo misteriosos, classes de drogas. Nós entramos neste estudo conduzido pela curiosidade sobre como a anestesia geral trabalha - e agora nós somos uma etapa grande mais perto de responder essa pergunta.”

  Ryan Hibbs, Ph.D, estuda o autor superior e estuda o líder, o professor adjunto, a neurociência e a biofísica, centro médico do sudoeste de UT

Os anestésicos gerais, que podem ser inalados ou administrado intravenosa, puseram povos na sono-como, estado imobilizado. Embora os anestésicos intravenosos fossem usados desde os anos 30, não era até em torno da volta do séculost 21 que os pesquisadores descobriram que as drogas actuam no receptorA de GABA no cérebro.

O receptorA de GABA é um canal do íon; quando está em uma conformação aberta, permite que os íons do cloreto corram através. Este movimento dos íons diminui a sinalização dos neurónios, acalmando a actividade de cérebro. Assim estimulando o receptorA de GABA - como anestésicos, benzodiazepinas, álcool, anti-apreensão, e algumas medicamentações tudo do sono faça - quiets o cérebro em uma variedade de maneiras.

Em 2018, o grupo do laboratório de Hibbs detalhou a primeira - estrutura sempre atômica do receptorA de GABA. No estudo novo, Hibbs e seus colegas examinaram outra vez a estrutura do receptor em um ambiente que imita mais pròxima a pilha.

E esta vez quando era limitada por um de três anestésicos diferentes - fenobarbital, etomidate, e propofol - assim como o diazepam da droga da benzodiazepina, ou Valium, que é usado para tratar perturbações da ansiedade, e o flumazenil da droga, que pode tratar overdose da benzodiazepina.

“O que nós encontramos é que o receptorA de GABA é particularmente sensível a seu ambiente circunvizinho,” diz Jeong Joo Kim, Ph.D., um research fellow pos-doctoral de UTSW e primeiro autor do estudo. “Tem a capacidade para mudar a conformação nas maneiras diferentes baseadas no emperramento de muitas drogas diferentes.”

A equipe descobriu que ambos os anestésicos e diazepam gerais poderiam ligar aos lugares múltiplos na moléculaA de GABA. Um local - dublou “o local benzo” em uma pesquisa mais adiantada - era original ao diazepam. Mas um outro local sobreps entre os dois tipos de droga.

Quando o diazepam estou presente altamente em bastante doses, limita a este local que era mais usado frequentemente pelos anestésicos. Esta observação poderia explicar porque as doses altas das benzodiazepinas como o diazepam podem ter anestésico-como efeitos.

Os pesquisadores igualmente encontraram diferenças entre os anestésicos gerais; fenobarbital, por exemplo, limite a um lugar em GABAA que nem etomidate nem propofol anexado, e parecido ser menos selectivo sobre onde ele limitado.

Os nuances entre como e onde cada droga liga ao aumentoA do receptor de GABA a possibilidade de projetar as drogas novas que poderiam ser mais selectivas com certeza efectua no cérebro ou têm menos efeitos secundários.

“O facto de que há umas diferenças nos locais obrigatórios dá-nos alguma esperança que nós pudemos poder criar umas moléculas mais específicas que liguem a somente um local no receptorA de GABA,” diz Hibbs, um erudito de Effie Marie Cain na investigação médica. “Este é agora um ponto de lançamento para a descoberta de anestésicos melhorados, mais selectivos.”

Além do que as observações em exactamente a que a peça do receptorA de GABA as drogas limita, os pesquisadores igualmente estudaram como a conformação do resto da moléculaA de GABA era diferente em resposta a cada droga.

Os anestésicos, encontraram, estabilizado uma versão do receptorA de GABA que abriu - para permitir completamente íons - muito mais facilmente do que usual.

Isto conduz à acalmação dramática do cérebro exigido para a anestesia geral. O diazepam estabilizou uma estrutura do receptor que fosse intermediária - o canal abriu mais facilmente do que o normal, mas não estêve tão aberto quanto com os anestésicos. Uma estrutura tão intermediária permite provavelmente alguns dos benefícios de umas mais baixas benzodiazepinas da dose à ansiedade, à epilepsia, e à insónia do deleite sem causar a inconsciência.

Hibbs e seu laboratório planeiam conduzir estudos estruturais similares para outras drogas que são sabidas para ligar a GABAA, incluindo Ambien (zolpidem) e uma classe de neurosteroids usados para tratar a epilepsia.

“Esta é apenas uma fundação,” diz. “Continuando estudar outras classes de drogas que interagem com este receptor, nós podemos obter um modelo tridimensional ainda mais completo do receptorA de GABA e de sua farmacologia.”

Que a introspecção, ele adiciona, pode ajudar a derramar a luz em não somente como nós podemos emenda a actividade do receptorA de GABA para ganhos médicos, mas para explorar a natureza mesma da consciência humana.