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El estudio muestra cómo las drogas anestésicas generales actúan en los receptores del cerebro

Mientras que usted cambia en inconsciencia antes de una cirugía, las drogas anestésicas generales que atraviesan su sangre le están poniendo para dormir atando principal a una proteína en el cerebro llamado el tipo ácido ɣ-aminobutírico receptor de A (AGABA).

Ahora los científicos al sudoeste de UT han mostrado exactamente cómo fijación de los anestésicos al receptorA de GABA y alteran su estructura tridimensional, y cómo el cerebro puede informar la diferencia entre los anestésicos y las drogas psicoactivas conocidas como benzodiacepinas - cuál también ata al receptorA de GABA. Las conclusión fueron publicadas hoy en línea en la naturaleza del gorrón.

Los anestésicos siguen siendo uno el lo más clínico posible del importante, con todo misteriosa, las clases de drogas. Entramos este estudio impulsado por la curiosidad sobre cómo la anestesia general trabaja - y ahora somos un paso grande más cercano a contestar esa pregunta.”

  Ryan Hibbs, Ph.D, estudia al autor mayor y estudia el líder, el profesor adjunto, la neurología y la biofísica, centro médico al sudoeste de UT

Los anestésicos generales, que se pueden inhalar o administrar intravenoso, pusieron a gente en a sueño-como, estado inmovilizado. Aunque los anestésicos intravenosos se hayan utilizado desde los años 30, no estaba hasta alrededor del giro del siglost 21 que los investigadores descubrieron que las drogas actúan en el receptorA de GABA en el cerebro.

El receptorA de GABA es un canal del ión; cuando está en una conformación abierta, permite que los iones del cloruro atraviesen. Este movimiento de iones disminuye la transmisión de señales de neuronas, calmando actividad cerebral. Tan estimulando el receptorA de GABA - como los anestésicos, las benzodiacepinas, el alcohol, la anti-captura, y algunas medicaciones todas del sueño haga - tranquilidades el cerebro de una variedad de maneras.

En 2018, el grupo del laboratorio de Hibbs detalló la primera estructura atómica del receptorA de GABA. En el nuevo estudio, Hibbs y sus colegas miraban otra vez la estructura del receptor en un ambiente que imitaba más de cerca la célula.

Y este vez mientras que era limitada por uno de tres diversos anestésicos - fenobarbital, etomidate, y propofol - así como el diazepam de la droga de la benzodiacepina, o valium, que se utiliza para tratar desordenes de ansiedad, y el flumazenil de la droga, que puede tratar sobredosis de la benzodiacepina.

“Qué encontramos es que el receptorA de GABA es determinado sensible a su ambiente circundante,” dice Jeong Joo Kim, Ph.D., profesor investigador postdoctoral de UTSW y primer autor del estudio. “Tiene la capacidad de cambiar la conformación en las maneras diferentes basadas en el atascamiento de muchas diversas drogas.”

Las personas descubrieron que ambos anestésicos y diazepam generales podrían atar a los lugares múltiples en la moléculaA de GABA. Un sitio - aparó el “sitio benzo” en la investigación anterior - era único al diazepam. Pero otro sitio recubrió entre los dos tipos de droga.

Cuando el diazepam estaba presente en arriba suficiente dosis, limita a este sitio que era más de uso frecuente por los anestésicos. Esta observación podría explicar porqué las altas dosis de benzodiacepinas como el diazepam pueden tener anestésico-como efectos.

Los investigadores también encontraron diferencias entre los anestésicos generales; fenobarbital, por ejemplo, salto a un lugar en GABAA que ni etomidate ni propofol sujetado, y parecido para ser menos remilgado sobre donde él limitado.

Los matices entre cómo y donde cada droga ata a la chimeneaA del receptor de GABA la posibilidad de dirigir las nuevas drogas que podrían ser más selectivas con certeza efectúa en el cerebro o tienen menos efectos secundarios.

“El hecho de que haya diferencias en los puntos de enlace nos da una cierta esperanza que puede ser que poder crear moléculas más específicas que atan a solamente un sitio en el receptorA de GABA,” dice Hibbs, escolar de Effie Marie Caín en la investigación médica. “Esto ahora es un punto que lanza para el descubrimiento de anestésicos perfeccionados, más selectivos.”

Además de las observaciones respecto a exactamente a las cuales la pieza del receptorA de GABA las drogas limita, los investigadores también estudiaron cómo la conformación del descanso de la moléculaA de GABA era diferente en respuesta a cada droga.

Los anestésicos, encontraron, estabilizado una versión del receptorA de GABA que se abrió - permitir los iones a través - mucho más fácilmente que usual.

Esto lleva a calmar dramático del cerebro requerido para la anestesia general. El diazepam estabilizó una estructura del receptor que era intermedia - el canal se abrió más fácilmente que normal, pero no estaba tan abierto como con los anestésicos. Una estructura tan intermedia permite probablemente algunas de las ventajas de benzodiacepinas más inferiores de la dosis a la ansiedad, a la epilepsia, y al insomnio de la invitación sin causar inconsciencia.

Hibbs y su laboratorio proyectan conducto los estudios estructurales similares para otras drogas que se sepan para atar a GABAA, incluyendo Ambien (zolpidem) y una clase de los neurosteroids usados para tratar epilepsia.

“Esto es apenas un asiento,” él dice. “Continuando estudiar otras clases de las drogas que obran recíprocamente con este receptor, podemos conseguir una heliografía tridimensional aún más completa del receptorA de GABA y de su farmacología.”

Que el discernimiento, él agrega, puede ayudar a verter la luz en no sólo cómo podemos pellizcar la actividad del receptorA de GABA para los avances médicos, pero exploramos la misma naturaleza de la conciencia humana.