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Le récepteur cellulaire des expositions SARS-CoV-2 d'étude est un objectif nouvel du composé d'enzymes de gamma-secretase

Basé sur des homologies de structure avec d'autres objectifs du système de gamma-secretase, les chercheurs du centre médical d'Irving d'Université de Columbia aux Etats-Unis prouvent que le récepteur SARS-CoV-2 pour l'entrée de cellules peut être affecté par son activité protéolytique. Leurs résultats sont actuel librement procurables dans un papier de prétirage de bioRxiv*.

La crise de santé de la maladie de coronavirus (COVID-19), provoquée par le coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère, a entraîné la perturbation massive mondiale sans le médicament ou le vaccin pourtant sur la vue. Cependant, quelques efforts primaires de recherches donnent des résultats prometteurs dans le modèle d'un thérapeutique efficace et visé.

L'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) est un ectoenzyme membrane-joint que l'angiotensine II de procédés mais négocie également l'entrée de SARS-CoV-2 dans la cellule humaine au moyen de gripper la glycoprotéine virale de pointe.

Plus particulièrement, la glycoprotéine de pointe grippant à ACE2 règle hors de la fusion de membrane et de l'entrée virale, mais seulement après l'amorçage de pointe par la sérine 2 (TMPRSS2) de protéase de transmembrane, qui fend également l'ectodomain d'ACE2.

Le clivage ACE2 (ou le rejet) peut supplémentaire être stimulé par le domaine 17 (ADAM17) de disintegrin et de metallopeptidase, avéré pour concurrencer TMPRSS2. En conséquence, il y a des rapports contradictoires d'ADAM17-mediated jetant qu'entrée de cellules de coronavirus d'affect.

ACE2 récepteur humain, illustration 3D. Crédit d
ACE2 récepteur humain, illustration 3D. Crédit d'image : Kateryna Kon/Shutterstock

Le rôle du gamma-secretase

Le composé de protéine de gamma-secretase (γS) est composé d'un faisceau catalytique de protéase d'aspartyl de Presenilin 1/2 avec de réglementation (Aph-1a ou Aph-1b), l'amplificateur (PEN2), et viser des sous-unités (de Nicastrin). En bref, c'est une protéase de intramembrane-fendage de prototype (Je-Agrafe).

Des douzaines d'objectifs putatifs de γS ont été recensées, déterminé par une structure conformationnelle et une accessibilité de transmembrane plutôt spécifique. Néanmoins, la validation des objectifs nouveaux est entravée par le manque de traits communs bien d3terminés et d'exigences de rejet d'ectodomain.

Basé sur l'homologie de structure des objectifs connus du γS ACE2, les chercheurs du centre médical d'Irving d'Université de Columbia aux Etats-Unis (aboutis par M. Alberto Bartolomé) ont présumé que le γS peut régler le clivage d'intramembrane d'ACE2 et peut influencer la biologie de SARS-CoV-2.

Des cultures cellulaires aux méthodes avancées

Une myriade de différentes méthodes a été employée pour étudier l'hypothèse mentionnée ci-dessus. Pour la culture cellulaire, les chercheurs ont employé Presenilin-déficient (double coup de grâce Psen1/2) et règlent les fibroblastes embryonnaires de souris (MEFs), ainsi que le coup de grâce et le contrôle MEFs de Nicastrin.

En outre, évaluer l'hypothèse si ACE2ΔE et γS matériel interactif, les chercheurs ont exécuté la Co-immunoprécipitation du γS endogène avec C-terminally a étiqueté ACE2 et a trouvé l'association avec Nicastrin et Presenilin1 avec ACE2ΔE, mais ACE2 non intégral.

En conclusion, le Western blotting, l'amplification en chaîne par polymérase quantitative (PCR), l'immunofluorescence d'électrophorèse en gel et la représentation confocale ont été employés. L'Indiana recombiné, virus de stomatite vésiculaire, exprimant la glycoprotéine de la pointe SARS-CoV-2, a été produit comme pseudovirus.

Que cette étude a-t-elle trouvé ?

« Nous avons constaté qu'après l'ectodomain jetant, ACE2 est visé pour la protéolyse d'intramembrane par le γS, relâchant un éclat de C-terminal du soluble ACE2 », disons des auteurs d'étude. « Chronique, chimique ou génétique l'inhibition du γS a comme conséquence l'accumulation d'un éclat lié par membrane d'ACE2 ectodomain-déficient », ils ajoutent.

Intéressant, cette étude a trouvé l'accumulation d'ACE2ΔE même en cellules non stimulées exprimant ACE2 - proposant que le rejet endogène d'ectodomain accompagné de clivage de γS soit inhérent au renouvellement normal d'ACE2.

En outre, on lui a montré qu'ACE2 subit le clivage de γS de TMPRSS2/ADAM17-dependent, qui a comme conséquence les domaines intracellulaires de courte durée du C-terminal ACE2. Vu le dernier, l'inhibition chimique ou génétique de γS évite son rétablissement, menant à l'accumulation d'un ACE2 lié par membrane manquant de l'ectodomain.

Modèle du clivage ACE2. Apparence modèle le traitement séquentiel d
Modèle du clivage ACE2. Apparence modèle le traitement séquentiel d'ACE2 intégral par ADAM17/TMPRSS2 et γS, rendant ACE2ΔE et ACE2-ICD, respectivement. ACE2-ICD alors est rapidement dégradé dans le protéasome.

Régler avec précision pour la demande de règlement COVID-19

« En somme, nos résultats expliquent qu'ACE2 est un objectif nouvel de γS, mais que l'inhibition pharmacologique du γS n'influence pas l'entrée assistée de cellules de la S-protéine SARS-CoV-2 », mettez l'accent sur les auteurs d'étude en cet article nouvel de bioRxiv.

Et quoique l'inhibition chimique du γS ne modifie pas l'entrée des cellules SARS-CoV-2, ces caractéristiques proposent une voie entièrement neuve pour le trafic ACE2 cellulaire. De telles découvertes peuvent avoir des implications directes pour applications thérapeutiques et autres.

Plus particulièrement, vu l'accessibilité pharmacologique optimale du γS, davantage d'exploration dans cette biologie nouvelle est justifiée afin de la régler avec précision contre COVID-19, qui est dû possible à une pléthore de fonctionnements attribués à ACE2.

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Tomislav Meštrović

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Dr. Tomislav Meštrović

Dr. Tomislav Meštrović is a medical doctor (MD) with a Ph.D. in biomedical and health sciences, specialist in the field of clinical microbiology, and an Assistant Professor at Croatia's youngest university - University North. In addition to his interest in clinical, research and lecturing activities, his immense passion for medical writing and scientific communication goes back to his student days. He enjoys contributing back to the community. In his spare time, Tomislav is a movie buff and an avid traveler.

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