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Il recettore cellulare di manifestazioni SARS-CoV-2 di studio è un obiettivo novello del complesso degli enzimi di gamma-secretase

Sulla base delle similarità strutturali con altri obiettivi del sistema di gamma-secretase, i ricercatori dal centro medico di Irving di Columbia University negli Stati Uniti indicano che il ricevitore SARS-CoV-2 per l'entrata delle cellule può essere influenzato dalla sua attività proteolitica. I loro risultati sono corrente liberamente disponibili in un documento della pubblicazione preliminare del bioRxiv*.

La crisi di salubrità di malattia di coronavirus (COVID-19), causata dal coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo, ha causato la rottura massiccia universalmente senza la droga o il vaccino eppure su vista. Tuttavia, alcuni sforzi primari della ricerca mostrano i risultati di promessa nella progettazione di efficace e terapeutico mirato a.

L'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2) è un ectoenzyme membrana-collegato che l'angiotensina II di trattamenti ma egualmente media l'entrata di SARS-CoV-2 nella cellula umana per mezzo di legare la glicoproteina virale della punta.

Più specificamente, la glicoproteina della punta che lega a ACE2 provoca la fusione della membrana e l'entrata virale, ma solo dopo l'innesco della punta dalla serina 2 (TMPRSS2) della proteasi del transmembrane, che egualmente fende il ectodomain di ACE2.

La fenditura ACE2 (o spargere) può essere promosso ulteriormente dal dominio 17 (ADAM17) di metallopeptidase e di disintegrin, trovato per fare concorrenza a TMPRSS2. Di conseguenza, ci sono rapporti in contraddizione di ADAM17-mediated che sparge che entrata delle cellule di coronavirus di influenza.

ACE2 ricevitore umano, illustrazione 3D. Credito di immagine: Kateryna Kon/Shutterstock
ACE2 ricevitore umano, illustrazione 3D. Credito di immagine: Kateryna Kon/Shutterstock

Il ruolo di gamma-secretase

Il complesso della proteina di gamma-secretase (γS) è compreso una memoria catalitica della proteasi di aspartyl di Presenilin 1/2 con regolatore (Aph-1a o Aph-1b), il rinforzatore (PEN2) e l'ottimizzazione degli sottounità (di Nicastrin). In breve, questa è una proteasi difenditura del prototipo (Io-Clip).

Dozzine di obiettivi presunti del γS sono stati identificati, determinato da una struttura conformazionale e da un'accessibilità del transmembrane piuttosto specifico. Ciò nonostante, la convalida degli obiettivi novelli è ostacolata dalla mancanza di caratteristiche comuni definite e di domande di spargimento del ectodomain.

Sulla base della similarità strutturale degli obiettivi conosciuti del γS ACE2, i ricercatori dal centro medico di Irving di Columbia University negli Stati Uniti (piombo da Dott. Alberto Bartolomé) hanno supposto che il γS potesse regolamentare la fenditura del intramembrane di ACE2 e potesse urtare la biologia di SARS-CoV-2.

Dalle colture cellulari ai metodi avanzati

Una miriade dei metodi differenti è stata usata per studiare l'ipotesi suddetta. Per gli scopi della coltura cellulare, i ricercatori hanno usato Presenilin-carente (doppia espulsione Psen1/2) e gestiscono i fibroblasti embrionali del mouse (MEFs) come pure espulsione di Nicastrin e controllo MEFs.

Ancora, verificare l'ipotesi se ACE2ΔE e il γS fisicamente interattivo, i ricercatori hanno eseguito l'co-immunoprecipitazione di γS endogeno con C-terminally ha etichettato ACE2 ed ha individuato l'associazione con sia Nicastrin che Presenilin1 con ACE2ΔE, ma ACE2 non integrale.

Per concludere, macchiare occidentale, la reazione a catena quantitativa della polimerasi (PCR), l'immunofluorescenza dell'elettroforesi del gel e la rappresentazione confocale sono stati usati. L'Indiana recombinante, virus di stomatite vescicolare, esprimente la glicoproteina della punta SARS-CoV-2, è stata generata come pseudovirus.

Che cosa questo studio ha trovato?

“Abbiamo trovato che dopo ectodomain che sparge, ACE2 è mirato a per proteolisi del intramembrane da γS, rilasciando un frammento solubile del C-terminale ACE2„, diciamo gli autori di studio. “La coerente, inibizione chimica o genetica di γS provoca la capitalizzazione ad un di un frammento diretto a membrana di ACE2 ectodomain-carente„, essi aggiunge.

Interessante, questo studio ha trovato la capitalizzazione di ACE2ΔE anche in celle non stimolate che esprimono ACE2 - suggerendo che lo spargimento endogeno del ectodomain accompagnato da fenditura del γS fosse inerente al volume d'affari normale di ACE2.

Ancora, è stato indicato che ACE2 subisce la fenditura del γS di TMPRSS2/ADAM17-dependent, che provoca i domini intracellulari del C-terminale di breve durata ACE2. Tenendo conto del posteriore, l'inibizione chimica o genetica del γS impedisce la sua generazione, piombo alla capitalizzazione ad un di un ACE2 diretto a membrana che manca del ectodomain.

Modello di fenditura ACE2. Rappresentazione di modello il trattamento sequenziale di ACE2 integrale da ADAM17/TMPRSS2 e γS, rappresentazione ACE2ΔE e ACE2-ICD, rispettivamente. ACE2-ICD poi è degradato rapido nel proteasome.
Modello di fenditura ACE2. Rappresentazione di modello il trattamento sequenziale di ACE2 integrale da ADAM17/TMPRSS2 e γS, rappresentazione ACE2ΔE e ACE2-ICD, rispettivamente. ACE2-ICD poi è degradato rapido nel proteasome.

Regolandosi per il trattamento COVID-19

“In somma, i nostri risultati dimostrano che ACE2 è un obiettivo novello del γS, ma che l'inibizione farmacologica di γS non urta la S-proteina SARS-CoV-2 ha mediato l'entrata delle cellule„, sottolinea gli autori di studio in questo documento novello del bioRxiv.

Ed anche se l'inibizione chimica di γS non altera l'entrata delle cellule SARS-CoV-2, questi dati suggeriscono un'assolutamente nuova via per il traffico cellulare ACE2. Tali risultati possono avere implicazioni dirette per applicazioni terapeutiche ed altre.

Più specificamente, dato l'accessibilità farmacologica ottimale di γS, ulteriore prospezione in questa biologia novella è autorizzata per regolarla contro COVID-19, che è possibile dovuto una pletora di funzioni attribuite a ACE2.

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Tomislav Meštrović

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Dr. Tomislav Meštrović

Dr. Tomislav Meštrović is a medical doctor (MD) with a Ph.D. in biomedical and health sciences, specialist in the field of clinical microbiology, and an Assistant Professor at Croatia's youngest university - University North. In addition to his interest in clinical, research and lecturing activities, his immense passion for medical writing and scientific communication goes back to his student days. He enjoys contributing back to the community. In his spare time, Tomislav is a movie buff and an avid traveler.

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