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O receptor da pilha das mostras SARS-CoV-2 do estudo é um alvo novo do complexo da enzima da gama-secretase

Baseado em similaridades estruturais com outros alvos do sistema da gama-secretase, os pesquisadores do centro médico de Irving da Universidade de Columbia nos Estados Unidos mostram que o receptor SARS-CoV-2 para a entrada da pilha pode ser afectado por sua actividade proteolytic. Seus resultados estão actualmente livremente disponíveis em um papel da pré-impressão do bioRxiv*.

A crise de saúde da doença do coronavirus (COVID-19), causada pelo coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2), causou o rompimento maciço no mundo inteiro sem a droga ou a vacina contudo na vista. Contudo, alguns esforços preliminares da pesquisa mostram resultados prometedores no projecto de um terapêutico eficaz e visado.

Angiotensin-converter a enzima 2 (ACE2) é um ectoenzyme membrana-ligado que o Angiotensin II dos processos mas igualmente negocia a entrada de SARS-CoV-2 na pilha humana por meio de ligar a glicoproteína viral do ponto.

Mais especificamente, a glicoproteína do ponto que liga a ACE2 ajusta-se fora da fusão da membrana e da entrada viral, mas somente depois a escorva do ponto pelo serine 2 do protease da transmembrana (TMPRSS2), que igualmente fende o ectodomain de ACE2.

A segmentação ACE2 (ou o derramamento) podem adicionalmente ser promovidos pelo domínio 17 do disintegrin e do metallopeptidase (ADAM17), encontrado para competir com o TMPRSS2. Em conformidade, há uns relatórios contraditórios de ADAM17-mediated que derrama que entrada da pilha do coronavirus da influência.

ACE2 receptor humano, ilustração 3D. Crédito de imagem: Kateryna Kon/Shutterstock
ACE2 receptor humano, ilustração 3D. Crédito de imagem: Kateryna Kon/Shutterstock

O papel da gama-secretase

O complexo da proteína da gama-secretase (γS) é compreendido de um núcleo catalítico do protease do aspartyl de Presenilin 1/2 com regulador (Aph-1a ou Aph-1b), realçador (PEN2), e escolha de objectivos de subunidades (de Nicastrin). Em curto, este é um protease defenda do protótipo (Eu-Grampo).

As dúzias de alvos putativos do γS foram identificadas, determinado por uma estrutura conformational e por uma acessibilidade da transmembrana um pouco específica. Todavia, a validação de alvos novos é impedida pela falta de características comuns definidas e de procuras de derramamento do ectodomain.

Baseado na similaridade estrutural de alvos conhecidos do γS ACE2, os pesquisadores do centro médico de Irving da Universidade de Columbia nos Estados Unidos (conduzidos pelo Dr. Alberto Bartolomé) supor que o γS pode regular a segmentação do intramembrane de ACE2 e pode impactar a biologia de SARS-CoV-2.

Das culturas celulares aos métodos avançados

Uma miríade de métodos diferentes foi usada para estudar a hipótese acima mencionada. Para finalidades da cultura celular, os pesquisadores usaram Presenilin-deficiente (KO Psen1/2 dobro) e controlam fibroblasto embrionários do rato (MEFs), assim como KO de Nicastrin e controle MEFs.

Além disso, testar a hipótese se ACE2ΔE e o γS fisicamente interactivo, os pesquisadores executaram a co-imunoprecipitação do γS endógeno com o C-terminally etiquetou ACE2 e detectou a associação com o Nicastrin e o Presenilin1 com ACE2ΔE, mas ACE2 nao completo.

Finalmente, a mancha ocidental, a reacção em cadeia quantitativa da polimerase (PCR), a imunofluorescência da electroforese do gel e a imagem lactente confocal foram usadas. Indiana de recombinação, vírus do stomatitis vesicular, expressando a glicoproteína do ponto SARS-CoV-2, foi gerado como um pseudovirus.

Que este estudo encontrou?

“Nós encontramos que após o ectodomain que derrama, ACE2 está visado para o proteolysis do intramembrane pelo γS, liberando um fragmento solúvel do C-terminal ACE2”, dizemos autores do estudo. A “consistentemente, inibição química ou genética de γS conduz à acumulação de um fragmento do membrana-limite de ACE2 ectodomain-deficiente”, eles adiciona.

Interessante, este estudo encontrou a acumulação de ACE2ΔE mesmo nas pilhas unstimulated que expressam ACE2 - sugerindo que o derramamento endógeno do ectodomain acompanhado da segmentação do γS fosse inerente ao retorno normal de ACE2.

Além disso, mostrou-se que ACE2 se submete à segmentação do γS de TMPRSS2/ADAM17-dependent, que conduz aos domínios intracelulares do breve C-terminal ACE2. Considerando o último, a inibição química ou genética do γS impede sua geração, conduzindo à acumulação de um membrana-limite ACE2 que falta o ectodomain.

Modelo da segmentação ACE2. Exibição modelo o processamento seqüencial do comprimento completo ACE2 por ADAM17/TMPRSS2 e por γS, rendendo ACE2ΔE e ACE2-ICD, respectivamente. ACE2-ICD é degradado então ràpida no proteasome.
Modelo da segmentação ACE2. Exibição modelo o processamento seqüencial do comprimento completo ACE2 por ADAM17/TMPRSS2 e por γS, rendendo ACE2ΔE e ACE2-ICD, respectivamente. ACE2-ICD é degradado então ràpida no proteasome.

Ajustar-se para o tratamento COVID-19

“Na soma, nossos resultados demonstram que ACE2 é um alvo novo do γS, mas que a inibição farmacológica de γS não impacta a S-proteína SARS-CoV-2 negociou a entrada da pilha”, sublinha autores do estudo neste papel novo do bioRxiv.

E embora a inibição química de γS não altera a entrada da pilha SARS-CoV-2, estes dados sugerem um caminho inteiramente novo para o tráfico ACE2 celular. Tais resultados podem ter implicações directas para aplicações terapêuticas e outras.

Mais especificamente, dado a acessibilidade farmacológica óptima do γS, uma exploração mais adicional nesta biologia nova é justificada a fim ajustar-la contra COVID-19, que é possível devido a uma pletora de funções atribuídas a ACE2.

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

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Dr. Tomislav Meštrović

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Dr. Tomislav Meštrović

Dr. Tomislav Meštrović is a medical doctor (MD) with a Ph.D. in biomedical and health sciences, specialist in the field of clinical microbiology, and an Assistant Professor at Croatia's youngest university - University North. In addition to his interest in clinical, research and lecturing activities, his immense passion for medical writing and scientific communication goes back to his student days. He enjoys contributing back to the community. In his spare time, Tomislav is a movie buff and an avid traveler.

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