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El receptor de la célula de las demostraciones SARS-CoV-2 del estudio es un objetivo nuevo del complejo de la enzima de la gamma-secretase

De acuerdo con semejanzas estructurales con otros objetivos del sistema de la gamma-secretase, los investigadores del centro médico de Irving de la Universidad de Columbia en los Estados Unidos muestran que el receptor SARS-CoV-2 para el asiento de la célula se puede afectar por su actividad proteolítica. Sus resultados están actualmente libremente disponibles en un papel de la prueba preliminar del bioRxiv*.

La crisis de salud de la enfermedad del coronavirus (COVID-19), causada por el coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática, ha causado la desorganización masiva por todo el mundo sin la droga o la vacuna con todo en mira. Sin embargo, algunos esfuerzos primarios de la investigación muestran resultados prometedores en el diseño de un terapéutico efectivo y apuntada.

Angiotensina-convertir la enzima 2 (ACE2) es un ectoenzyme membrana-conectado que la angiotensina II de los procesos pero también media el asiento de SARS-CoV-2 en la célula humana mediante atar la glicoproteína viral del pico.

Más concretamente, la glicoproteína del pico que ata a ACE2 fija de la fusión de la membrana y del asiento viral, pero sólo después del cebo del pico por la serina 2 (TMPRSS2) de la proteasa de la transmembrana, que también hiende el ectodomain de ACE2.

La hendidura ACE2 (o el vertimiento) se puede fomentar además por el dominio 17 (ADAM17) del disintegrin y del metallopeptidase, encontrado para competir con TMPRSS2. Por consiguiente, hay informes contradictorios de ADAM17-mediated que vierte que asiento de la célula del coronavirus de la influencia.

ACE2 receptor humano, ejemplo 3D. Haber de imagen: Kateryna Kon/Shutterstock
ACE2 receptor humano, ejemplo 3D. Haber de imagen: Kateryna Kon/Shutterstock

El papel de la gamma-secretase

El complejo de la proteína de la gamma-secretase (γS) se comprende de una base catalítica de la proteasa del aspartyl de Presenilin el 1/2 con regulador (Aph-1a o Aph-1b), el reforzador (PEN2), y el alcance de las subunidades (de Nicastrin). En fin, esto es una proteasa de intramembrane-hendimiento del prototipo (Yo-Grapa).

Las docenas de objetivos supuestos del γS han sido determinadas, determinado por una estructura conformacional y una accesibilidad de la transmembrana bastante específica. No obstante, la validación de objetivos nuevos es obstaculizada por la falta de características comunes definidas y de demandas de vertimiento del ectodomain.

De acuerdo con la semejanza estructural de los objetivos sabidos del γS ACE2, los investigadores del centro médico de Irving de la Universidad de Columbia en los Estados Unidos (llevados por el Dr. Alberto Bartolomé) presumieron que el γS puede regular la hendidura del intramembrane de ACE2 y puede afectar la biología de SARS-CoV-2.

De cultivos celulares a los métodos avanzados

Una miríada de métodos diferentes fue utilizada para estudiar la hipótesis ya mencionada. Para los propósitos del cultivo celular, los investigadores han utilizado Presenilin-deficiente (el golpe de gracia doble Psen1/2) y controlan fibroblastos embrionarios del ratón (MEFs), así como golpe de gracia y mando MEFs de Nicastrin.

Además, probar la hipótesis si ACE2ΔE y el γS físicamente interactivo, los investigadores realizaron la co-inmunoprecipitación del γS endógeno con C-terminally marcó ACE2 con etiqueta y descubrió la asociación con Nicastrin y Presenilin1 con ACE2ΔE, pero ACE2 no integral.

Finalmente, el borrar occidental, la reacción en cadena cuantitativa de polimerasa (PCR), la inmunofluorescencia de la electroforesis del gel y la proyección de imagen confocal fueron utilizados. Indiana recombinante, virus de la estomatitis vesicular, expresando la glicoproteína del pico SARS-CoV-2, se ha generado como pseudovirus.

¿Qué este estudio encontró?

“Encontramos que después del ectodomain que vierte, ACE2 es apuntado para la proteólisis del intramembrane por el γS, liberando un fragmento soluble de la C-terminal ACE2”, decimos a autores del estudio. La “constantemente, química o genética inhibición del γS da lugar a la acumulación de un fragmento del membrana-salto de ACE2 ectodomain-deficiente”, ellos agrega.

Interesante, este estudio ha encontrado la acumulación de ACE2ΔE incluso en las células sin estimular que expresaban ACE2 - sugiriendo que el vertimiento endógeno del ectodomain acompañado por hendidura del γS es inherente a la rotación normal de ACE2.

Además, fue mostrado que ACE2 experimenta la hendidura del γS de TMPRSS2/ADAM17-dependent, que da lugar a dominios intracelulares de la C-terminal efímera ACE2. En vista del último, la inhibición química o genética del γS previene su generación, llevando a la acumulación de un membrana-salto ACE2 que falta el ectodomain.

Modelo de la hendidura ACE2. Demostración modelo el tramitación secuencial de ACE2 integral por ADAM17/TMPRSS2 y el γS, rindiendo ACE2ΔE y ACE2-ICD, respectivamente. ACE2-ICD entonces se degrada rápidamente en el proteasome.
Modelo de la hendidura ACE2. Demostración modelo el tramitación secuencial de ACE2 integral por ADAM17/TMPRSS2 y el γS, rindiendo ACE2ΔE y ACE2-ICD, respectivamente. ACE2-ICD entonces se degrada rápidamente en el proteasome.

El ajustar para el tratamiento COVID-19

“En la suma, nuestros resultados demuestre que ACE2 es un objetivo nuevo del γS, pero que la inhibición farmacológica del γS no afecta la S-proteína SARS-CoV-2 medió el asiento de la célula”, acentúa a autores del estudio en este papel nuevo del bioRxiv.

Y no obstante la inhibición química del γS no altera el asiento de la célula SARS-CoV-2, estos datos sugieren totalmente un nuevo camino para el tráfico celular ACE2. Tales conclusión pueden tener implicaciones directas para los usos terapéuticos y otros.

Más concretamente, dado la accesibilidad farmacológica óptima del γS, la exploración adicional en esta biología nueva se autoriza para ajustarla contra COVID-19, que es posible debido a una plétora de funciones atribuidas a ACE2.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Tomislav Meštrović

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Dr. Tomislav Meštrović

Dr. Tomislav Meštrović is a medical doctor (MD) with a Ph.D. in biomedical and health sciences, specialist in the field of clinical microbiology, and an Assistant Professor at Croatia's youngest university - University North. In addition to his interest in clinical, research and lecturing activities, his immense passion for medical writing and scientific communication goes back to his student days. He enjoys contributing back to the community. In his spare time, Tomislav is a movie buff and an avid traveler.

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