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Une voie neuve potentielle de traiter la maladie d'Alzheimer

Thought LeadersDr. Bradlee L. HeckmannJohn H. Sununu Endowed Fellow in ImmunologySt. Jude Children's Research Hospital

Dans cette entrevue, M. Bradlee. L. Heckmann d'hôpital des recherches des enfants de St Judas parle à Nouvelles-Médical au sujet d'une voie neuve qui pourrait potentiellement traiter la maladie d'Alzheimer.

Alzheimer est la principaleth cause du décès 6 aux USA. Qu'a provoqué votre recherche dans la maladie d'Alzheimer et ses demandes de règlement ?

Nous étudiions au commencement les voies/mécanismes qui règlent le jeu des cargaisons extracellulaires, telles que les cellules mourantes, et le choc ces voies ont sur l'activation de système immunitaire. Nous avons vu la maladie d'Alzheimer (AD) comme modèle idéal pour étudier ces voies dans un réglage maladie-approprié.

Il a été bien établi que l'AD soit caractérisée par l'accumulation de bêta-amyloïde, les peptides qui sont connus pour être internalisés et libérés par microglia appelé de cellules immunitaires résidentes de cerveau, et par des hauts niveaux de neuroinflammation provenant de l'activation microglial.  

La maladie d

Crédit d'image : Atthapon Raksthaput/Shutterstock.com

Quelle est la voie de l'endocytose de LC3-associated (LANDO) et comment vous a découvert la première fois ceci ?

Nous avons recensé LANDO comme seule voie cellulaire tout en vérifiant les mécanismes assimilés comprenant des voies de réutilisation (LAP) cellulaires plus conventionnelles de phagocytose de LC3-associated comprenant autophagy. Nous avons constaté que les composantes de la voie autophagy fonctionnent pour conjuguer une petite protéine microtubule-associée LC3 appelé aux endosomes contenant la bêta-amyloïde dans le microglia.

Appelant cette voie LANDO, nous avons davantage constaté que LANDO est d'importance critique pour la réutilisation des récepteurs sur le microglia qui identifient la bêta-amyloïde et facilitent son intériorisation et éventuel jeu par microglia.

Pouvez-vous décrire votre recherche que cela a menée à la découverte que LANDO protège contre le neuroinflammation ?

Tout en étudiant les souris qui étaient déficientes en LANDO qui étaient sur un mouvement propre qui produit de l'AD (souris 5xFAD) nous a constaté que le LANDO-déficit a mené aux augmentations robustes non seulement du dépôt de bêta-amyloïde dans le cerveau mais le neuroinflammation dominant.

Car nous plus plus loin avons vérifié le microglia d'isolement, il était clair que les cellules qui ont manqué de LANDO aient été hypersensibles à la bêta-amyloïde et aux plus grands niveaux des médiateurs inflammatoires.

Le mécanisme direct qui lie LANDO à l'élimination de l'inflammation demeure évasif, cependant, nous vérifient rigoureusement cette facette pour comprendre mieux la biologie fondamentale.

Voie de LANDO

Crédit d'image : https://www.youtube.com/watch?v=QTvH9g2UDRw

Dans votre recherche, vous avez également recensé un fonctionnement nouveau de la protéine ATG16L. Quel est le rôle de cette protéine dans LANDO ?

ATG16L est un élément indispensable d'un composé dans la voie autophagy qui règle le traitement de cette protéine LC3 menant à sa conjugaison sur les structures variées de vésicule, y compris des endosomes dans LANDO. L'omission d'ATG16L aurait comme conséquence l'abrogation non seulement de LANDO mais d'autres voies comprenant autophagy et le RECOUVREMENT.

Cependant, le mutant particulier utilisé dans la présente étude, le mutant d'omission de WD-domaine, ne nuit pas autophagy mais a comme conséquence la perte de LANDO, distinguant ainsi génétiquement les deux voies.

Vous avez effectué votre recherche dans un modèle de souris et sur des échantillons de tissu humain. Pouvez-vous décrire les résultats de cette recherche ?

Dans le modèle de souris qui était déficient en LANDO, nous avons trouvé qu'ils ont présenté avec une pathologie AD AD spontanée qui a reproduit la plupart des caractéristiques cliniques de la maladie humaine comme elles vieillissent. Celles-ci ont compris non seulement la bêta-amyloïde et la pathologie de tau, mais également le neuroinflammation cohérent, le neurodegeneration, le dysfonctionnement neuronal, et le handicap donnant droit de comportement et de mémoire.

D'ailleurs, nous avons constaté que l'expression des composantes qui règlent LANDO, y compris notre protéine précédemment déterminée Rubicon ainsi qu'ATG16L, ont été sensiblement diminuées dans les cerveaux des patients humains d'AD comparés à leurs homologues saines d'âge comparable.

Tandis que ces caractéristiques ne nous fournissent pas la preuve directe que le déficit dans LANDO est pilotant ou contribuant à l'AD humaine, elles fournissent une forte corrélation que les voies qui utilisent ces protéines (telles que LANDO) sont susceptibles étant affectées dans la maladie humaine.   

Comment votre recherche a-t-elle pu aider à recenser une demande de règlement neuve potentielle pour Alzheimer ?

Dans notre présente étude, nous avons trouvé que cela thérapeutiquement la désignation d'objectifs du neuroinflammation était avantageuse et eue comme conséquence une réduction de neurodegeneration actif, pathologie de tau, et aboutie au comportement et à la mémoire améliorés dans notre modèle de souris.

Ces résultats proposent que la perte neuronale ne soit pas forcément un paramètre qui ne peut pas être surmonté ou être évité quand traitant les maladies neurodegenerative telles que l'AD, car les souris traitées ont eu des améliorations très robustes dans la mémoire. Cumulativement, notre caractéristique supporte viser le neuroinflammation et/ou le LANDO comme avenue thérapeutique viable dans l'AD.  

De quelle autre recherche est eu besoin être effectué avant qu'une demande de règlement pourrait être proposée ?

En ce qui concerne viser le neuroinflammation directement, le composé particulier que nous avons employé n'est pas dû cliniquement reconnu au potentiel pour des effets secondaires systémiques chez l'homme. Cependant, les composés assimilés qui visent la même inflammation produisant le composé dans l'AD que le composé nous a employée, sont actuel dans les tests cliniques, tellement il y a bien un morceau de promesse que ces traitements se réaliseront.

Puisque LANDO est une voie si neuf recensée, nous nous renseignons toujours sur la biologie et le règlement fondamentaux de la voie dans le microglia. Par conséquent, alors que la désignation d'objectifs de LANDO comme traitement est certainement tentation pour spéculer au moment, plus d'enquête est nécessaire pour élucider une avenue possible pour l'exploiter thérapeutiquement.

Bradlee Heckman

Quelles sont les prochaines opérations dans votre recherche dans la maladie d'Alzheimer ?

Tandis qu'il est clair que le neuroinflammation soit une composante importante d'AD, notre pleine compréhension de la façon dont des procédés inflammatoires sont réglés, et les conséquences de l'inflammation sont toujours dans leur enfance. Comme point de départ, nous visons à promouvoir notre compréhension de la façon dont LANDO et inflammation intersectent réellement à un niveau mécaniste.

Supplémentaire, nous voudrions promouvoir notre connaissance de la façon dont, quand, et où les médiateurs inflammatoires fonctionnent dans le cerveau d'AD utilisant les modèles nouveaux pour profiler l'architecture immunisée dans le cerveau, ce qui nous aimons appeler le « neuroimmunomics ».

Où peuvent les lecteurs trouver plus d'informations ?

Au sujet de M. Bradlee L. Heckmann

Brad transitioning actuel à sa nomination récente de corps enseignant en tant qu'un neuroimmunologist à l'institut de Byrd Alzheimer et professeur adjoint en médicament moléculaire à l'université de l'université du sud de la Floride Morsani du médicament. M. Brad L. Heckman

Pour la durée du travail actuel, il a retenu la camaraderie de John H. Sununu Endowed en immunologie à l'hôpital des recherches des enfants de St Judas, fonctionnant à côté de M. Douglas Green.

Dans toute sa carrière, sa recherche s'est concentrée sur le règlement de la voie autophagy à la modulation de l'homéostasie de lipide avec des ses travaux plus récents vérifiant l'utilisation noncanonical des protéines autophagy dans la fonction immunitaire de réglementation dans le cerveau.

Ce travail a culminé avec la découverte de l'endocytose de LC3-associated et de son rôle putatif dans l'AD à côté et sous du mentorship de M. Douglas Green.