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Un nuovo modo potenziale di trattamento del morbo di Alzheimer

Thought LeadersDr. Bradlee L. HeckmannJohn H. Sununu Endowed Fellow in ImmunologySt. Jude Children's Research Hospital

In questa intervista, Dott. Bradlee. L. Heckmann dall'ospedale della ricerca dei bambini della st Jude parla aNotizia-Medico di nuova via che potrebbe potenzialmente trattare il morbo di Alzheimer.

Alzheimer è la causa della morteth principale 6 negli Stati Uniti. Che cosa ha provocato la vostra ricerca sul morbo di Alzheimer e sui sui trattamenti?

Inizialmente stavamo studiando le vie/meccanismi che regolamentano la distanza dei carichi extracellulari, quali le celle di morte e l'impatto queste vie ha sull'attivazione del sistema immunitario. Abbiamo veduto il morbo di Alzheimer (AD) come modello ideale per studiare queste vie in una regolazione malattia-pertinente.

È stato affermato che l'ANNUNCIO è caratterizzato da capitalizzazione dell'beta-amiloide, peptidi che sono conosciuti per essere interiorizzati e per eliminati dalle celle immuni del cervello residente chiamate microglia e dagli alti livelli del neuroinflammation che provengono dall'attivazione microglial.  

Malattia di Alzheimers

Credito di immagine: Atthapon Raksthaput/Shutterstock.com

Che cosa è la via di endocytosis di LC3-associated (LANDO) e come voi in primo luogo ha scoperto questo?

Abbiamo identificato LANDO come via cellulare unica mentre studiavamo i simili meccanismi compreso le vie di riciclaggio (LAP) cellulari più convenzionali della fagocitosi di LC3-associated compreso autophagy. Abbiamo trovato che le componenti della funzione autophagy di via per coniugare una piccola proteina microtubulo-associata hanno chiamato LC3 ai endosomes che contengono l'beta-amiloide nel microglia.

Chiamando questa via LANDO, più ulteriormente abbiamo trovato che LANDO è di importanza critica al riciclaggio dei ricevitori su microglia che riconoscono l'beta-amiloide e facilitano la sui interiorizzazione ed infine spazio da microglia.

Potete descrivere la vostra ricerca che quella piombo alla scoperta che LANDO protegge dal neuroinflammation?

Mentre studiavano i mouse che erano carenti in LANDO che erano su uno sfondo che genera l'ANNUNCIO (mouse 5xFAD) noi ha trovato che la LANDO-carenza piombo agli aumenti robusti non solo nel deposito dell'beta-amiloide nel cervello ma in neuroinflammation dominante.

Poichè più a fondo abbiamo studiato il microglia isolato, era chiaro che le celle che mancavano di LANDO erano ipersensibili ad beta-amiloide ed ai livelli aumentati di mediatori infiammatori.

Il meccanismo diretto che sta collegando LANDO alla soppressione di infiammazione rimane evasivo, tuttavia, noi rigorosamente sta studiando questa sfaccettatura per capire meglio la biologia di fondo.

Via di LANDO

Credito di immagine: https://www.youtube.com/watch?v=QTvH9g2UDRw

Nella vostra ricerca, egualmente avete identificato una funzione novella di proteina ATG16L. Che cosa è il ruolo di questa proteina in LANDO?

ATG16L è una componente critica di un complesso nella via autophagy che regolamenta il trattamento di questa proteina LC3 che piombo alla sua coniugazione sulle varie strutture della vescicola, compreso i endosomes in LANDO. L'eliminazione di ATG16L provocherebbe l'abrogazione non solo di LANDO ma di altre vie compreso autophagy ed il RIVESTIMENTO.

Tuttavia, il mutante particolare utilizzato nello studio presente, il mutante di eliminazione del WD-dominio, non riesce ad alterare autophagy ma provoca la perdita di LANDO, quindi geneticamente acuta le due vie.

Avete effettuato la vostra ricerca sia in un modello del mouse che sui campioni di tessuto umani. Potete descrivere i risultati di questa ricerca?

Nel modello del mouse che era carente in LANDO, abbiamo trovato che hanno presentato con una patologia del tipo di annuncio spontanea che ha ripiegato la maggior parte delle funzionalità cliniche della malattia umana come invecchiano. Questi hanno compreso non solo l'beta-amiloide e la patologia di tau, ma anche il neuroinflammation coerente, il neurodegeneration, la disfunzione di un neurone ed il danno risultante di memoria e di comportamento.

Inoltre, abbiamo trovato che l'espressione delle componenti che regolamentano LANDO, compreso la nostra proteina precedentemente stabilita Rubicon come pure ATG16L, è stata diminuita significativamente nei cervelli dai pazienti umani dell'ANNUNCIO confrontati alle loro controparti sane di pari età.

Mentre questi dati ci non forniscono la prova diretta che la carenza in LANDO è movente o contribuente all'ANNUNCIO umano, forniscono una forte correlazione che le vie che utilizzano queste proteine (quale LANDO) sono probabile che sono influenzate nella malattia umana.   

Come ha potuto la vostra ricerca contribuire ad identificare un nuovo trattamento potenziale per Alzheimer?

Nel nostro studio presente, abbiamo trovato che quello dal punto di vista terapeutico mirare al neuroinflammation era vantaggiosa e provocata una riduzione di neurodegeneration attivo, patologia di tau e piombo a comportamento ed alla memoria migliori nel nostro modello del mouse.

Questi risultati indicano che la perdita di un neurone non è necessariamente un parametro che non possa essere sormontato o aggirato quando trattando le malattie neurodegenerative quale l'ANNUNCIO, poichè i mouse trattati hanno avuti miglioramenti molto robusti nella memoria. Cumulativamente, i nostri dati supportano l'ottimizzazione il neuroinflammation e/o del LANDO come viale terapeutico possibile in ANNUNCIO.  

Che ulteriore ricerca è necessaria essere effettuato prima che un trattamento potrebbe essere proposto?

Riguardo a mirare al neuroinflammation direttamente, il composto che particolare abbiamo usato non è clinicamente approvato dovuto il potenziale per gli effetti secondari sistematici in esseri umani. Tuttavia, i simili composti che mirano alla stessa infiammazione producendo il complesso in ANNUNCIO che il composto noi ha usato, sono corrente nei test clinici, così là è abbastanza un bit della promessa che quelle terapie giungeranno a buon fine.

Poiché LANDO è una via recentemente identificata, ancora stiamo imparando circa la biologia ed il regolamento di base della via nel microglia. Di conseguenza, mentre mirare a LANDO come terapia è certamente tentare di speculare su, più ricerca è necessaria da delucidare un viale possibile per lo sfruttamento dal punto di vista terapeutico.

Bradlee Heckman

Che cosa sono i punti seguenti nella vostra ricerca sul morbo di Alzheimer?

Mentre è chiaro che il neuroinflammation è una componente importante dell'ANNUNCIO, la nostra comprensione completa di come i trattamenti infiammatori sono regolamentati e le conseguenze di infiammazione sono ancora nella loro infanzia. Come punto di partenza, miriamo ad avanzare la nostra comprensione di come LANDO e l'infiammazione realmente intersecano ad un livello meccanicistico.

Ulteriormente, vorremmo avanzare la nostra conoscenza di come, quando e dove i mediatori infiammatori stanno funzionando nel cervello dell'ANNUNCIO facendo uso dei modelli novelli per profilare l'architettura immune nel cervello, che cosa noi gradiamo chiamare “il neuroimmunomics„.

Dove possono i lettori trovare più informazioni?

Circa Dott. Bradlee L. Heckmann

Il chiodino a testa laterale corrente transitioning alla sua nomina recente della facoltà come un neuroimmunologist all'istituto di Byrd il Alzheimer e assistente universitario nella medicina molecolare all'università di istituto universitario del sud di Florida Morsani di medicina. Dott. chiodino a testa laterale L. Heckman

Per la durata del lavoro attuale, ha tenuto l'amicizia di John H. Sununu la Endowed in immunologia all'ospedale della ricerca dei bambini della st Jude, lavorante accanto al Dott. Douglas Green.

In tutto la sua carriera, la sua ricerca ha messo a fuoco sul regolamento della via autophagy a modulazione di omeostasi del lipido con il suo lavoro recente che studia l'uso noncanonical delle proteine autophagy nella regolamentazione della funzione immune nel cervello.

Questo lavoro ha culminato con la scoperta del endocytosis di LC3-associated e del suo ruolo presunto in ANNUNCIO accanto a e nell'ambito del mentoring del Dott. Douglas Green.