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Uma maneira nova potencial de tratar a doença de Alzheimer

Thought LeadersDr. Bradlee L. HeckmannJohn H. Sununu Endowed Fellow in ImmunologySt. Jude Children's Research Hospital

Nesta entrevista, Dr. Bradlee. L. Heckmann do hospital da pesquisa das crianças do St. Jude fala a Notícia-Médico sobre um caminho novo que poderia potencial tratar a doença de Alzheimer.

Alzheimer é a causath 6 de morte principal nos E.U. Que provocou sua pesquisa na doença de Alzheimer e nos seus tratamentos?

Nós estudávamos inicialmente os caminhos/mecanismos que regulam o afastamento de cargas extracelulares, tais como pilhas de morte, e o impacto estes caminhos tem na activação do sistema imunitário. Nós vimos a doença de Alzheimer (AD) como um modelo ideal para estudar estes caminhos em um ajuste doença-relevante.

Foi bem conhecido que o ANÚNCIO está caracterizado pela acumulação do beta-amyloid, os peptides que são sabidos para ser interiorizados e cancelado pelas pilhas imunes do cérebro residente chamadas microglia, e pelos níveis elevados de neuroinflammation que provêm da activação microglial.  

Doença de Alzheimers

Crédito de imagem: Atthapon Raksthaput/Shutterstock.com

Que são o caminho do endocytosis de LC3-associated (LANDO) e como você descobriram primeiramente isto?

Nós identificamos LANDO como um caminho celular original ao investigar os mecanismos similares que incluem incluir de recicl (LAP) celular mais convencional dos caminhos da fagocitose de LC3-associated autophagy. Nós encontramos que os componentes da função autophagy do caminho para conjugar uma proteína microtubule-associada pequena chamaram LC3 aos endosomes que contêm o beta-amyloid no microglia.

Chamando este caminho LANDO, nós encontramos mais que LANDO é da importância crítica ao recicl dos receptors no microglia que reconhecem o beta-amyloid e facilitam seus internalização e finalmente afastamento pelo microglia.

Pode você descrever sua pesquisa que aquela conduziu à descoberta que LANDO protege contra o neuroinflammation?

Ao estudar os ratos que eram deficientes em LANDO que estavam em um fundo que gerasse o ANÚNCIO (rato 5xFAD) nós encontrou que a LANDO-deficiência conduziu aos aumentos robustos não somente no depósito do beta-amyloid no cérebro mas no neuroinflammation patente.

Porque nós investigamos mais o microglia isolado, era claro que as pilhas que faltaram LANDO eram hipersensíveis ao beta-amyloid e aos níveis aumentados de mediadores inflamatórios.

O mecanismo directo que está ligando LANDO à supressão da inflamação permanece indescritível, contudo, nós está investigando rigorosa esta faceta para compreender melhor a biologia subjacente.

Caminho de LANDO

Crédito de imagem: https://www.youtube.com/watch?v=QTvH9g2UDRw

Em sua pesquisa, você igualmente identificou uma função nova da proteína ATG16L. Que é o papel desta proteína em LANDO?

ATG16L é um componente crítico de um complexo no caminho autophagy que regula o processamento desta proteína LC3 que conduz a sua conjugação em várias estruturas da vesícula, incluindo endosomes em LANDO. O supressão de ATG16L conduziria à ab-rogação não somente de LANDO mas a outro incluir dos caminhos autophagy e a REGAÇO.

Contudo, o mutante particular usado no estudo actual, o mutante do supressão do WD-domínio, não danifica autophagy mas conduz à perda de LANDO, discriminando desse modo genetically os dois caminhos.

Você realizou sua pesquisa em um modelo do rato e sobre amostras de tecido humanas. Pode você descrever os resultados desta pesquisa?

No modelo do rato que era deficiente em LANDO, nós encontramos que apresentaram com um espontâneo Anúncio-como a patologia que replicated a maioria de características clínicas da doença humana como envelhecem. Estes incluíram não somente o beta-amyloid e a patologia da tau, mas igualmente o neuroinflammation consistente, o neurodegeneration, a deficiência orgânica neuronal, e o prejuízo resultante do comportamento e da memória.

Além disso, nós encontramos que a expressão dos componentes que regulam LANDO, incluindo nossa proteína previamente estabelecida Rubicon assim como ATG16L, estêve diminuída significativamente nos cérebros dos pacientes humanos do ANÚNCIO comparados a suas contrapartes saudáveis de idade comparável.

Quando estes dados não nos fornecerem a evidência directa que a deficiência em LANDO é de condução ou de contribuição ao ANÚNCIO humano, fornecem uma correlação forte que os caminhos que utilizam estas proteínas (tais como LANDO) são prováveis que estão sendo afectados na doença humana.   

Como podia sua pesquisa ajudar a identificar um tratamento novo potencial para Alzheimer?

Em nosso estudo actual, nós encontramos que isso terapêutica visar o neuroinflammation era vantajosa e conduzida a uma redução no neurodegeneration activo, patologia da tau, e conduzida ao comportamento e à memória melhorados em nosso modelo do rato.

Estes resultados sugerem que a perda neuronal não seja necessariamente um parâmetro que não possa ser superado ou contornado quando tratando doenças neurodegenerative tais como o ANÚNCIO, porque os ratos tratados tiveram melhorias muito robustas na memória. Cumulativa, nossos dados apoiam a escolha de objectivos do neuroinflammation e/ou do LANDO como uma avenida terapêutica viável no ANÚNCIO.  

Que pesquisa mais adicional foi necessário ser realizada antes que um tratamento poderia ser propor?

No que diz respeito a visar o neuroinflammation directamente, o composto que particular nós nos usamos não é clìnica aprovado devido ao potencial para efeitos secundários sistemáticos nos seres humanos. Contudo, os compostos similares que visam a mesma inflamação produzindo o complexo no ANÚNCIO que o composto nós usou, estão actualmente nos ensaios clínicos, tão lá são bastante um bit da promessa que aquelas terapias venham à fruição.

Desde que LANDO é um caminho recentemente tão identificado, nós ainda estamos aprendendo sobre a biologia e o regulamento básicos do caminho no microglia. Conseqüentemente, quando visar LANDO como a terapia for certamente tentador especular em cima, mais investigação é necessária explicar uma avenida possível para explorá-la terapêutica.

Bradlee Heckman

Que são os passos seguintes em sua pesquisa na doença de Alzheimer?

Quando for claro que o neuroinflammation é um componente principal do ANÚNCIO, nossa compreensão completa de como os processos inflamatórios são regulados, e as conseqüências da inflamação estão ainda em sua infância. Como um ponto de partida, nós apontamos promover nossa compreensão de como LANDO e a inflamação se cruzam realmente a nível mecanicista.

Adicionalmente, nós gostaríamos de promover nosso conhecimento de como, quando, e onde os mediadores inflamatórios estão funcionando no cérebro do ANÚNCIO usando modelos novos para perfilar a arquitetura imune no cérebro, o que nós gostamos de chamar o “neuroimmunomics”.

Onde podem os leitores encontrar mais informação?

Sobre o Dr. Bradlee L. Heckmann

Brad transitioning actualmente a sua nomeação recente da faculdade como um neuroimmunologist no instituto de Byrd Alzheimer e o professor adjunto na medicina molecular na faculdade de University of South Florida Morsani da medicina. Dr. Brad L. Heckman

Para a duração do trabalho actual, guardarou a bolsa de estudo de John H. Sununu Dotação na imunologia no hospital da pesquisa das crianças do St. Jude, trabalhando ao lado do Dr. Douglas Verde.

Durante todo sua carreira, sua pesquisa centrou-se sobre o regulamento do caminho autophagy à modulação da homeostase do lipido com seu trabalho mais recente que investiga o uso noncanonical das proteínas autophagy em regular a função imune no cérebro.

Este trabalho culminou com a descoberta do endocytosis de LC3-associated e de seu papel putativo no ANÚNCIO ao lado e sob do mentorship do Dr. Douglas Verde.