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Una nueva manera potencial de tratar la enfermedad de Alzheimer

Thought LeadersDr. Bradlee L. HeckmannJohn H. Sununu Endowed Fellow in ImmunologySt. Jude Children's Research Hospital

En esta entrevista, el Dr. Bradlee. L. Heckmann del hospital de la investigación de los niños del St. Jude habla a Noticia-Médico sobre un nuevo camino que podría potencialmente tratar la enfermedad de Alzheimer.

Alzheimer es la causath de cabeza 6 de la muerte en los E.E.U.U. ¿Qué provocó su investigación en enfermedad de Alzheimer y sus tratamientos?

Estudiábamos inicialmente los caminos/los mecanismos que regulan la tolerancia de cargamentos extracelulares, tales como células de muerte, y el impacto estos caminos tiene en la activación del sistema inmune. Vimos la enfermedad de Alzheimer (AD) como modelo ideal para estudiar estos caminos en una fijación enfermedad-relevante.

Ha sido establecido que el ANUNCIO es caracterizado por la acumulación del beta-amiloide, los péptidos que se saben para ser internados y para ser autorizados por las células inmunes cerebral residente llamadas microglia, y por los niveles del neuroinflammation que provenían la activación microglial.  

Enfermedad de Alzheimers

Haber de imagen: Atthapon Raksthaput/Shutterstock.com

¿Cuál es el camino del endocytosis de LC3-associated (LANDO) y cómo usted primero descubrieron esto?

Determinamos LANDO como camino celular único mientras que investigaban mecanismos similares incluyendo caminos de reciclaje (LAP) celulares más convencionales de la fagocitosis de LC3-associated incluyendo autophagy. Encontramos que los componentes de la función autophagy del camino para conjugar una pequeña proteína microtubule-asociada llamaron LC3 a los endosomes que contenían el beta-amiloide en microglia.

Llamando este camino LANDO, encontramos más lejos que LANDO es de importancia crítica al reciclaje de los receptores en microglia que reconocen el beta-amiloide y facilitan su internalización y final tolerancia por microglia.

¿Puede usted describir su investigación que ésa llevó al descubrimiento que LANDO protege contra el neuroinflammation?

Mientras que estudiaba los ratones que eran deficientes en LANDO que estaban en un fondo que genera el ANUNCIO (ratón 5xFAD) nosotros encontró que la LANDO-deficiencia llevó a los aumentos robustos en no sólo la deposición del beta-amiloide en el cerebro pero el neuroinflammation penetrante.

Pues investigamos más lejos microglia aislado, estaba sin obstrucción que las células que faltaron LANDO eran extremadamente sensibles al beta-amiloide y a los niveles crecientes de mediadores inflamatorios.

El mecanismo directo que está conectando LANDO a la supresión de la inflamación sigue siendo evasivo, sin embargo, nosotros riguroso está investigando esta faceta para entender mejor la biología subyacente.

Camino de LANDO

Haber de imagen: https://www.youtube.com/watch?v=QTvH9g2UDRw

En su investigación, usted también determinó una función nueva de la proteína ATG16L. ¿Cuál es el papel de esta proteína en LANDO?

ATG16L es un componente crítico de un complejo en el camino autophagy que regula el tramitación de esta proteína LC3 que lleva a su conjugación en las diversas estructuras de la vesícula, incluyendo endosomes en LANDO. La supresión de ATG16L daría lugar a la abrogación no sólo de LANDO pero de otros caminos incluyendo autophagy y REVESTIMIENTO.

Sin embargo, el mutante determinado usado en el actual estudio, el mutante de la supresión del WD-dominio, no puede empeorar autophagy sino da lugar a la baja de LANDO, de tal modo genético discriminando los dos caminos.

Usted realizó su investigación en un modelo del ratón y sobre muestras de tejido humanas. ¿Puede usted describir los resultados de esta investigación?

En el modelo del ratón que era deficiente en LANDO, encontramos que presentaron con un espontáneo Anuncio-como la patología que replegó la mayoría de las características clínicas de la enfermedad humana como envejecen. Éstos incluyeron no sólo el beta-amiloide y la patología del tau, pero también el neuroinflammation constante, el neurodegeneration, la disfunción neuronal, y la debilitación resultante del comportamiento y de la memoria.

Por otra parte, encontramos que la expresión de los componentes que regulan LANDO, incluyendo nuestra proteína previamente establecida Rubicon así como ATG16L, fue disminuida importante en los cerebros de los pacientes humanos del ANUNCIO comparados a sus contrapartes sanas de edad comparable.

Mientras que estos datos no nos proporcionan pruebas directas que la deficiencia en LANDO es que impulsa o que contribuye al ANUNCIO humano, ofrecen una correlación fuerte que los caminos que utilizan estas proteínas (tales como LANDO) son probables que son afectados en enfermedad humana.   

¿Cómo podía su investigación ayudar a determinar un nuevo tratamiento potencial para Alzheimer?

En nuestro actual estudio, encontramos que eso terapéutico el alcance del neuroinflammation era ventajoso y dado lugar a una reducción en el neurodegeneration activo, patología del tau, y llevado al comportamiento y a la memoria perfeccionados en nuestro modelo del ratón.

Estos resultados sugieren que la baja neuronal no sea necesariamente un parámetro que no puede ser vencido o ser evitado cuando trata enfermedades neurodegenerative tales como ANUNCIO, pues los ratones tratados tenían mejorías muy robustas en memoria. Acumulativo, nuestros datos soportan el alcance del neuroinflammation y/o de LANDO como avenida terapéutica viable en ANUNCIO.  

¿Qué otra investigación se necesita ser realizado antes de que un tratamiento podría ser propuesto?

En cuanto a apuntar el neuroinflammation directamente, la composición determinada que utilizamos no es clínico aprobado debido al potencial para los efectos secundarios sistémicos en seres humanos. Sin embargo, las composiciones similares que apuntan la misma inflamación produciendo el complejo en el ANUNCIO que la composición nosotros utilizó, están actualmente en juicios clínicas, tan allí son muy una broca de la promesa que esas terapias vendrán a la fruición.

Puesto que LANDO es un camino nuevamente tan determinado, todavía estamos aprendiendo sobre la biología y la regla básicas del camino en microglia. Por lo tanto, mientras que el alcance de LANDO como terapia es ciertamente tentación especular sobre, más investigación es necesario aclarar una avenida posible para explotarla terapéutico.

Bradlee Heckman

¿Cuáles son los pasos siguientes en su investigación en enfermedad de Alzheimer?

Mientras que está sin obstrucción que el neuroinflammation es un componente importante del ANUNCIO, nuestra comprensión completa de cómo se regulan los procesos inflamatorios, y las consecuencias de la inflamación todavía están en su infancia. Como punto de partida, apuntamos fomentar nuestra comprensión de cómo LANDO y la inflamación se entrecruzan real en un nivel mecánico.

Además, quisiéramos fomentar nuestro conocimiento de cómo, cuando, y donde los mediadores inflamatorios están funcionando en el cerebro del ANUNCIO usando modelos nuevos para perfilar la configuración inmune en el cerebro, qué nosotros tenemos gusto de llamar “neuroimmunomics”.

¿Dónde pueden los programas de lectura encontrar más información?

Sobre el Dr. Bradlee L. Heckmann

Brad transitioning actualmente a su cita reciente de la facultad como un neuroimmunologist en el instituto de Byrd Alzheimer y profesor adjunto en remedio molecular en la universidad de la universidad del sur de la Florida Morsani del remedio. El Dr. Brad L. Heckman

Para la duración del actual trabajo, él ha celebrado la beca de Juan H. Sununu Endowed en inmunología en el hospital de la investigación de los niños del St. Jude, trabajando junto al Dr. Douglas Green.

En su carrera, su investigación se ha centrado en la regla del camino autophagy a la modulación del homeostasis del lípido con su trabajo más reciente que investigaba el uso noncanonical de las proteínas autophagy en la regulación de la función inmune en el cerebro.

Este trabajo ha culminado con el descubrimiento del endocytosis de LC3-associated y de su papel supuesto en ANUNCIO junto y bajo a mentorship del Dr. Douglas Green.